青蒿琥酯和姜黄素在克罗恩病中的安全性和有效性

主要目的：研究青蒿琥酯和姜黄素对克罗恩病患者的安全性、耐受性和疗效，这些患者尽管接受了硫唑嘌呤治疗，但仍有疾病活动的临床和生化证据。

次要目标：

1. 研究青蒿琥酯和姜黄素对硫唑嘌呤代谢物的影响
2. 研究青蒿琥酯和姜黄素作用的机制途径

终点：

主要终点

1. 3 个月时由克罗恩病活动指数 (CDAI < 150) 定义的疾病缓解。
2. 不良事件 次要终点

1. 1周、1个月和6个月后缓解（CDAI < 150）
2. 1 周、1 个月、3 个月和 6 个月后缓解或反应（CDAI 减少 >100）
3. 1周、1个月、3个月和6个月后CDAI评分的变化
4. 患者症状日记缓解时间，Harvey Bradshaw 评分 < 5
5. 1周、1个月、3个月和6个月后Harvey-Bradshaw指数得分小于5的天数。
6. 1周、1个月、3个月和6个月后C反应蛋白和粪便钙卫蛋白的变化
7. 1 周后硫嘌呤代谢物 6-硫鸟嘌呤和 6-甲基巯基嘌呤水平相对于基线的变化 探索性终点

1. 肿瘤坏死因子-α、氧化应激标记物在 1 周、1 个月、3 个月和 6 个月后相对于基线的变化 疾病状况：慢性肠道炎症性疾病中的克罗恩氏病，其接受终生免疫抑制药物治疗。 在类固醇诱导疾病控制的初始疗程后，通过长期使用硫唑嘌呤维持缓解。 硫唑嘌呤维持缓解的长期疗效约为 45%。

需要替代药物：在西方国家，抗肿瘤坏死因子（英夫利昔单抗和阿达木单抗）疗法越来越多地用于对硫唑嘌呤无反应的疾病。

这种治疗非常昂贵（阿达木单抗仿生药物每年需要 27 万印度卢比）并且有可能重新激活潜伏的结核病 (~10%)。

可能的解决方案：最近，一些工作人员将注意力转向了青蒿素和姜黄素等天然物质的强大抗炎特性。 它们都在少数患者和动物模型中显示出有前途的抗炎特性。 Artesunate 已被证明可抑制三硝基苯磺酸结肠炎模型中的肿瘤坏死因子-α 表达和 T 辅助细胞 (Th)1/Th17 反应。 姜黄素也已被证明在葡聚糖硫酸钠诱导的结肠炎小鼠模型中具有保护作用，通过调节肿瘤坏死因子-α 释放。 它已在患有活动性和静止性溃疡性结肠炎的患者中进行了研究，并证明与安慰剂相比是有益的。

安全数据：

青蒿琥酯：

青蒿琥酯被批准用于治疗疟疾，并且在世界卫生组织的基本药物清单上。 青蒿琥酯具有半琥珀酸酯基团，赋予其显着的水溶性和高口服生物利用度，因此是一种方便的口服给药途径。 青蒿琥酯具有良好的安全性和耐受性，已被用于治疗全球数百万成人和儿童。 它具有肾脏排泄模式，并以 0.5 至 1.5 小时的半衰期迅速消除。 推荐的重症疟疾治疗方法是静脉注射青蒿琥酯 2.4 mg/kg/剂量，然后在 12 小时、24 小时和 48 小时时静脉注射 2.4 mg/kg/剂量。 随后是每天口服青蒿琥酯 200 毫克（体重 > 36 千克），持续 3 天。 青蒿琥酯已以每天 200 毫克的剂量口服用于结直肠癌的新辅助治疗，持续时间为 2 周7

.青蒿琥酯已被用于一名 12 岁的巨细胞病毒感染儿童，每日口服剂量 100 毫克，持续 1 个月。 青蒿琥酯已作为每日静脉注射剂量给药，起始剂量为 180 毫克，然后逐渐增加至 240 毫克，用于一名肾移植后患者，持续 20 天。 青蒿琥酯给药后1～3周可发生溶血，被认为是由于曾经感染的红细胞同步清除所致。 在我们的研究人群中没有预料到这个问题。 已经描述了口服青蒿琥酯引起的超敏反应（频率未定义）。 其他青蒿素衍生物也有 QT 延长的报道。

姜黄素：

几个世纪以来，姜黄素一直被用于印度美食和传统医学。 它在水溶液中的溶解度低，口服给药后血清浓度低。 在炎症性肠病的情况下，所需的作用部位是肠道，全身吸收可能不太相关。 姜黄素及其还原代谢物在肝脏中发生结合。 姜黄素的半衰期为 6-7 小时。 已发现溃疡性结肠炎患者每天口服 2 克和 3 克剂量长达 1 年是安全的。 在对患有炎症性肠病的儿童进行的剂量滴定研究中，每天两次 2 克姜黄素的耐受性良好。

给药方案：

青蒿琥酯 4 mg/kg/剂量至最大 200 mg PO 每日 x 2 周。 如果患者体重低于 50 公斤，剂量将减少至 150 或 100 毫克，确保不超过 4 毫克/公斤/剂量。 姜黄素将以每天 2 克的剂量同时开始服用，并持续 13 周。

测量疾病活动的仪器：

已经开发了几种旨在衡量疾病严重程度的疾病活动指数。 我们将使用克罗恩病活动指数 (CDAI) 和哈维布拉德肖指数 (HBI) 来评估我们研究人群的疾病严重程度。 需要去医院就诊的CDAI评分将在每次患者就诊期间记录。 HBI 可以根据患者在家中保存的每日症状日记计算得出。 停用研究药物的患者也将被要求保留症状日记

克罗恩病活动指数：

CDAI 是一种疾病特定指标，它在 8 个领域考虑克罗恩病的活动，每个领域都评估 CD 的一个特定方面。 总分，范围从 0 到 600，是每个项目的加权分数之和，并提供疾病活动的数值。 它已在临床试验中使用了 30 多年。

CDAI 中使用的所有参数都是公认的 CD 临床特征，由胃肠病学家专家组选择，因此可以被认为具有内容有效性。 在大多数情况下，CDAI 反映了疾病的严重程度，因此可以认为具有内容效度。 在恶化之前已经注意到 CDAI 上升。 它可以被认为具有标准有效性，因为没有可衡量的黄金标准，多年来它本身已成为黄金标准。

CDAI 在儿科人群、造口患者和狭窄患者中存在局限性。

克罗恩病活动指数 (CDAI) 的组成部分 1. 液体/软便次数（每天，持续 7 天）x2 2. 腹痛，7 次每日评分的总和（0 无，1 次轻微，2 次中度，3 次严重）X5 3. 一般健康，7 次每日评分的总和（0 例总体良好，1 例略低于标准，2 例较差，3 例非常差，4 例非常糟糕）x7 4. 所列并发症的数量（关节炎或关节痛、虹膜炎或葡萄膜炎、结节性红斑或坏疽性脓皮病或口疮性口炎、肛裂或瘘管或脓肿、其他瘘管、发烧超过 37.8°C/100°F）x20 5. 使用地芬诺酯或洛哌丁胺治疗腹泻（0 没有，1 有）X30 6. 腹部肿块（0 没有，2 有疑问，5 确定）X10 7.血细胞比容 X6 8. 体重（1-wt/std wt）[倍]100（按符号加减） X1 总分 指标分是将所有分数相加得出的。 得分<150被认为是非活动性疾病； 150-219 轻度疾病，220-450 中度活动性疾病，而 >450 被认为是严重疾病。 从基线增加超过 100 将被视为本研究的复发。 Harvey Bradshaw 指数 (HBI) / 修改后的 CDAI CDAI 要求患者保持 7 天的日记，这可能很困难。 Mayo Clinic 疾病活动指数仅关注过去 24 小时内的症状和体征。 它还将原来的8个组件减少到5个；去除止泻药的使用，血细胞比容水平和体重。 在 112 名患者的原始前瞻性研究中，梅奥诊所疾病活动指数与 CDAI 的相关性为 93%。

1. 一般幸福感（0 = 非常好，1 = 略低于平均水平，2 = 差，3 = 非常差，4

   =可怕）

2. 腹痛（0 = 无，1 = 轻度，2 = 中度，3 = 重度
3. 每天流质粪便的次数
4. 腹部肿块（0 = 无，1 = 可疑，2 = 确定，3 = 柔软）

5. 并发症（每个 1 分） - 关节痛 - 葡萄膜炎 - 结节性红斑 - 口疮性溃疡

   - 坏疽性脓皮病

   - 肛裂

   • 新瘘管
   • 脓肿评分 <5 缓解 5-7 轻度疾病 8-16 中度疾病 >16 重度疾病 40 名患者将以 1:1:1:1 的比例随机分为 4 组，采用 2x2 析因设计，每天接受青蒿琥酯 200 mg PO持续 2 周和/或每日口服姜黄素 2 克，持续 3 个月或安慰剂。 在治疗期间和随访期间，患者将继续服用硫唑嘌呤和 5-氨基水杨酸的常规剂量，在研究期间不允许有任何变化。 患者将每天记录症状和不良事件。 计划在基线、第 1 周、第 1 个月、第 3 个月和第 6 个月进行血液和粪便检查的医院就诊。

将每天记录在家中患者日记中的数据

1. 一般幸福感（很好/略低于标准/差/非常差/糟糕）
2. 每天松散（液体或软）粪便的次数
3. 腹痛（无/轻度/中度/重度）
4. 腹部包块
5. 肠外表现（关节痛/葡萄膜炎/结节性红斑/口疮性溃疡/坏疽性脓皮病/活动性肛裂/新瘘管/脓肿）
6. 不良事件 A.药物过敏反应 B. 疾病的恶化超过自然病程 i 中的预期。研究开始后 4 周后 CDAI 评分从基线上升 > 100 或 Harvey-Bradshaw 指数从基线上升 3 ii. 入组后 4 周后肠外表现新发或加重