Innocuité et efficacité de l'artésunate et de la curcumine dans la maladie de Crohn

Objectif principal : Étudier l'innocuité, la tolérabilité et l'efficacité de l'artésunate et de la curcumine chez les patients atteints de la maladie de Crohn, qui présentent des preuves cliniques et biochimiques continues de l'activité de la maladie malgré le traitement par l'azathioprine.

Objectifs secondaires :

1. Étudier l'effet de l'artésunate et de la curcumine sur les métabolites de l'azathioprine
2. Étudier les voies mécanistes par lesquelles l'artésunate et la curcumine agissent

Points finaux :

Critères principaux

1. Rémission de la maladie telle que définie par un indice d'activité de la maladie de Crohn (CDAI < 150) à 3 mois.
2. Evénements indésirables Critères d'évaluation secondaires

1. Rémission (CDAI < 150) après 1 semaine, 1 mois et 6 mois
2. Rémission ou réponse (réduction du CDAI > 100) après 1 semaine, 1 mois, 3 mois et 6 mois
3. Changement du score CDAI après 1 semaine, 1 mois, 3 mois et 6 mois
4. Délai de rémission selon le journal des symptômes du patient, score de Harvey Bradshaw < 5
5. Nombre de jours où le score de l'indice Harvey-Bradshaw était inférieur à 5 après 1 semaine, 1 mois, 3 mois et 6 mois.
6. Modification de la protéine C-réactive et de la calprotectine fécale après 1 semaine, 1 mois, 3 mois et 6 mois
7. Changement par rapport à la ligne de base des niveaux de métabolites de la thiopurine 6-thioguanine et 6-méthylmercaptopurine après 1 semaine Critères d'évaluation exploratoires

1. Changement par rapport à la ligne de base du facteur de nécrose tumorale alpha, marqueurs de stress oxydatif après 1 semaine, 1 mois, 3 mois et 6 mois ÉTAT DE LA MALADIE : la maladie de Crohn dans une maladie inflammatoire chronique de l'intestin qui est traitée avec des médicaments immunosuppresseurs à vie. Après une cure initiale de stéroïdes pour induire le contrôle de la maladie, le maintien de la rémission est obtenu grâce à l'utilisation à long terme d'azathioprine. L'efficacité à long terme de l'azathioprine pour le maintien de la rémission est d'environ 45 %.

Besoin de médicaments alternatifs : Dans les pays occidentaux, la thérapie anti-facteur de nécrose tumorale (infliximab et adalimumab) est de plus en plus utilisée pour les maladies qui ne répondent pas à l'azathioprine.

Un tel traitement est très coûteux (2,7 lakhs de roupies indiennes par an pour un biomimique d'adalimumab) et a le potentiel de réactiver une tuberculose latente (~10%).

SOLUTION POSSIBLE : Récemment, plusieurs chercheurs ont porté leur attention sur les puissantes propriétés anti-inflammatoires de substances naturelles telles que les artémisinines et la curcumine. Ils ont tous deux montré des propriétés anti-inflammatoires prometteuses chez un petit nombre de patients ainsi que dans des modèles animaux. Il a été démontré que l'artésunate supprime l'expression du facteur de nécrose tumorale α et les réponses T-helper (Th) 1 / Th17 dans un modèle de colite à l'acide trinitrobenzène sulfonique. Il a également été démontré que la curcumine a un effet protecteur dans un modèle murin de colite induite par le sulfate de dextran sodium, grâce à la modulation de la libération du facteur de nécrose tumorale alpha. Il a été étudié chez des patients atteints de colite ulcéreuse active et quiescente et s'est avéré bénéfique par rapport au placebo.

Données de sécurité:

ARTÉSUNATE :

L'artésunate est approuvé pour le traitement du paludisme et figure sur la liste des médicaments essentiels de l'Organisation mondiale de la santé. L'artésunate a un groupe hémisuccinate qui confère une solubilité substantielle dans l'eau et une biodisponibilité orale élevée et donc une voie d'administration orale pratique. L'artésunate a un bon profil d'innocuité et de tolérabilité, ayant été utilisé pour traiter des millions d'adultes et d'enfants dans le monde. Il a un mode d'excrétion rénale et est rapidement éliminé avec une demi-vie de 0,5 à 1,5 heures. Le traitement recommandé du paludisme grave est l'artésunate intraveineux 2,4 mg/kg/dose stat, suivi de 2,4 mg/kg/dose à 12 heures, 24 heures et 48 heures. Ceci est suivi d'un régime oral contenant 200 mg d'artésunate par jour (pour un poids corporel > 36 kg) pendant 3 jours. L'artésunate a été utilisé par voie orale à la dose de 200 mg par jour comme traitement néoadjuvant du cancer colorectal pendant une durée de 2 semaines7

. L'artésunate a été utilisé à raison d'une dose orale quotidienne de 100 mg pendant une durée de 1 mois chez un enfant de 12 ans infecté par le cytomégalovirus. L'artésunate a été administré en dose intraveineuse quotidienne, initiée à 180 mg et augmentée à 240 mg, chez un patient ayant subi une transplantation rénale pendant 20 jours. L'hémolyse peut survenir 1 à 3 semaines après l'administration d'artésunate et on pense qu'elle est due à la clairance synchrone des érythrocytes autrefois infectés. Ce problème n'est pas anticipé dans notre population d'étude. Des réactions d'hypersensibilité ont été décrites avec l'artésunate oral (fréquence non définie). Un allongement de l'intervalle QT a été rapporté avec d'autres dérivés de l'artémisinine.

CURCUMINE :

La curcumine est utilisée dans la cuisine indienne et la médecine traditionnelle depuis des siècles. Il a une faible solubilité en solution aqueuse et donne de faibles taux sériques après administration orale. Dans le cadre d'une maladie intestinale inflammatoire où le site d'action requis est l'intestin, l'absorption systémique peut être moins pertinente. La curcumine et ses métabolites réduits subissent une conjugaison dans le foie. La curcumine a une demi-vie de 6 à 7 heures. Il s'est avéré sûr à des doses orales de 2 g et 3 g par jour chez les patients atteints de colite ulcéreuse, jusqu'à 1 an. Dans une étude de titration de dose menée chez des enfants atteints de maladie intestinale inflammatoire, 2 g deux fois par jour de curcumine ont été bien tolérés.

Plan de dosage :

Artésunate 4 mg/kg/dose jusqu'à un maximum de 200 mg PO par jour x 2 semaines. Si le patient pèse moins de 50 kg, la dose sera réduite à 150 ou 100 mg en veillant à ne pas dépasser 4 mg/kg/dose. La curcumine sera démarrée simultanément à une dose de 2 g par jour et poursuivie pendant 13 semaines.

INSTRUMENTS POUR MESURER L'ACTIVITÉ DE LA MALADIE :

Plusieurs indices d'activité de la maladie visant à mesurer la gravité de la maladie ont été développés. Nous utiliserons l'indice d'activité de la maladie de Crohn (CDAI) et l'indice de Harvey Bradshaw (HBI) pour évaluer la gravité de la maladie dans notre population d'étude. Le score CDAI qui nécessite une visite à l'hôpital sera enregistré lors de chaque visite du patient. Le HBI peut être calculé à partir du journal quotidien des symptômes du patient que les patients tiendront à domicile. Les patients qui interrompent les médicaments à l'étude seront également invités à tenir le journal des symptômes

Indice d'activité de la maladie de Crohn :

Le CDAI est un indice spécifique à une maladie qui considère l'activité de la maladie de Crohn dans 8 domaines, chacun évaluant un aspect spécifique de la MC. Le score global, qui varie de 0 à 600, est la somme des scores pondérés de chaque élément et fournit une valeur numérique de l'activité de la maladie. Il est utilisé depuis plus de 30 ans dans des essais cliniques.

Tous les paramètres utilisés dans le CDAI sont des caractéristiques cliniques reconnues de la MC et ont été sélectionnés par un groupe d'experts de gastro-entérologues et, en tant que tels, peuvent être considérés comme possédant une validité de contenu. Dans la majorité des cas, le CDAI reflète la gravité de la maladie et peut donc être considéré comme ayant une validité de contenu. Une augmentation du CDAI a été notée avant les exacerbations. Il peut être considéré comme possédant une validité de critère car il n'y a pas d'étalon-or pour mesurer et au fil des ans, il est devenu l'étalon-or en soi.

CDAI a des limites dans la population pédiatrique, les patients avec stomie et ceux avec des sténoses.

Composantes de l'indice d'activité de la maladie de Crohn (CDAI) 1. Nombre de selles liquides/molles (chaque jour pendant 7 jours) x2 2. Douleur abdominale, somme de 7 évaluations quotidiennes (0 aucune, 1 légère, 2 modérée, 3 sévère) X5 3. Bien-être général, somme de 7 évaluations quotidiennes (0 généralement bien, 1 légèrement en dessous de la moyenne, 2 mauvais, 3 très mauvais, 4 terribles) x7 abcès, autre fistule, fièvre supérieure à 37,8 °C/100 °F) x20 5. Utilisation de diphénoxylate ou de lopéramide pour la diarrhée (0 non, 1 oui) X30 6. Masse abdominale (0 non, 2 douteuse, 5 certaine) X10 7. Hématocrite X6 8. Poids corporel (1-wt/std wt) [fois]100 (ajouter ou soustraire selon le signe) X1 Score total Le score index est calculé en additionnant tous les scores. Un score <150 est considéré comme une maladie inactive ; 150-219 maladie bénigne, 220-450 maladie modérément active, tandis que >450 est considéré comme une maladie grave. Une augmentation de plus de 100 par rapport au départ sera considérée comme une rechute pour cette étude. Indice de Harvey Bradshaw (HBI) / CDAI modifié Le CDAI oblige le patient à tenir un journal de 7 jours, ce qui peut s'avérer difficile. L'indice d'activité de la maladie de la Mayo Clinic examine uniquement les symptômes et les signes au cours des dernières 24 heures. Il réduit également les 8 composants d'origine à 5 ; supprimant l'utilisation d'anti-diarrhéiques, le niveau d'hématocrite et le poids corporel. L'indice d'activité de la maladie de la Mayo Clinic avait une corrélation de 93 % avec le CDAI dans une étude prospective originale de 112 patients.

1. Bien-être général (0 = très bien, 1 = légèrement inférieur à la moyenne, 2 = mauvais, 3 = très mauvais, 4

   = terrible)

2. Douleur abdominale (0 = aucune, 1 = légère, 2 = modérée, 3 = sévère
3. Nombre de selles liquides par jour
4. Masse abdominale (0 = aucune, 1 = douteuse, 2 = certaine, 3 = sensible)

5. Complications (1 point pour chaque) - Arthralgie - Uvéite - Erythème Nodosum - Ulcères Aphteux

   - Pyoderma Gangrenosum

   - Fissure anale

   • Nouvelle fistule
   • Score d'abcès <5 Rémission 5-7 Maladie bénigne 8-16 Maladie modérée >16 Maladie grave Quarante patients seront randomisés selon un ratio 1:1:1:1 en 4 groupes dans un plan factoriel 2x2 pour recevoir de l'artésunate 200 mg PO par jour pendant 2 semaines et/ou Curcumine 2 g PO par jour pendant 3 mois ou placebo. Pendant la période de traitement et la période de suivi, les patients continueront à prendre leur dose habituelle d'azathioprine et d'acide 5-aminosalicylique sans aucun changement autorisé pendant la période d'étude. Les patients tiendront un journal quotidien des symptômes et des événements indésirables. Les visites à l'hôpital programmées avec analyses de sang et de selles auront lieu au départ, semaine 1, mois 1, mois 3 et mois 6.

Des données qui seront enregistrées quotidiennement dans le journal du patient à domicile

1. bien-être général (très bien / légèrement en dessous de la moyenne / médiocre / très médiocre / terrible)
2. nombre de selles molles (liquides ou molles) par jour
3. douleur abdominale (aucune / légère / modérée / sévère)
4. masse abdominale
5. manifestations extra-intestinales (arthralgie / uvéite / érythème noueux / ulcères aphteux / pyoderma gangrenosum / fissure anale active / nouvelle fistule / abcès)
6. événements indésirables A. réaction allergique à un médicament b. aggravation de la maladie supérieure à celle attendue dans l'évolution naturelle de la maladie i. Augmentation du score CDAI de> 100 par rapport au départ ou indice Harvey-Bradshaw de 3 par rapport au départ après 4 semaines à compter du début de l'étude ii. Nouvelle apparition ou aggravation des manifestations extra-intestinales, après 4 semaines à compter de l'inscription