크론병에서 Artesunate & Curcumin의 안전성과 효능

1차 목적: 아자티오프린 치료에도 불구하고 질병 활동의 임상적 및 생화학적 증거가 진행 중인 크론병 환자에서 Artesunate 및 Curcumin의 안전성, 내약성 및 효능을 연구합니다.

보조 목표:

1. 아르테수네이트와 커큐민이 아자티오프린 대사산물에 미치는 영향을 조사하기 위해
2. 아르테수네이트와 커큐민이 작용하는 기계적 경로를 조사하기 위해

종점:

기본 끝점

1. 3개월 시점에서 크론병 활성 지수(CDAI < 150)로 정의된 질병 완화.
2. 부작용 이차 종료점

1. 1주, 1개월 및 6개월 후 관해(CDAI < 150)
2. 1주, 1개월, 3개월 및 6개월 후 관해 또는 반응(CDAI >100 감소)
3. 1주, 1개월, 3개월 및 6개월 후 CDAI 점수의 변화
4. 환자 증상 일기에 의한 관해까지의 시간, Harvey Bradshaw 점수 < 5
5. 1주, 1개월, 3개월 및 6개월 후 Harvey-Bradshaw 지수 점수가 5 미만인 일 수.
6. 1주, 1개월, 3개월 및 6개월 후 c-반응성 단백질 및 분변 칼프로텍틴의 변화
7. 1주 후 티오푸린 대사물 6-티오구아닌 및 6-메틸메르캅토퓨린 수준의 기준선으로부터의 변화 탐색적 종점

1. 1주, 1개월, 3개월 및 6개월 후 종양 괴사 인자-알파, 산화 스트레스 마커의 기준선으로부터의 변화 질병 상태: 평생 면역억제제로 치료되는 만성 염증성 장 질환에서의 크론병. 질병 조절을 유도하기 위한 스테로이드의 초기 과정 후, 아자티오프린의 장기 사용을 통해 관해 유지가 달성됩니다. 관해 유지를 위한 아자티오프린의 장기 효능은 약 45%입니다.

대체 약물의 필요성: 서구 국가에서는 항종양 괴사 인자(인플릭시맙 및 아달리무맙) 요법이 아자티오프린에 반응하지 않는 질병에 점점 더 많이 사용되고 있습니다.

이러한 치료는 매우 비싸고(아달리무맙 생체 모방의 경우 연간 2.7 lakhs 인도 루피) 잠복 결핵을 재활성화할 가능성이 있습니다(~10%).

가능한 해결책: 최근에 몇몇 근로자들이 아르테미시닌 및 커큐민과 같은 자연 발생 물질의 강력한 항염증 특성에 주의를 돌렸습니다. 둘 다 소수의 환자와 동물 모델에서 유망한 항염증 특성을 보여주었습니다. Artesunate는 trinitrobenzene sulfonic acid 대장염 모델에서 종양 괴사 인자-α 발현 및 T-helper (Th)1/Th17 반응을 억제하는 것으로 나타났습니다. 커큐민 역시 종양 괴사 인자-알파 방출의 조절을 통해 덱스트란 설페이트 나트륨 유발 대장염의 마우스 모델에서 보호 효과가 있는 것으로 나타났습니다. 활동성 및 정지성 궤양성 대장염 환자에서 연구되었으며 위약과 비교할 때 유익한 것으로 나타났습니다.

안전 데이터:

아르테수네이트:

Artesunate는 말라리아 치료용으로 승인되었으며 세계보건기구의 필수 의약품 목록에 있습니다. Artesunate는 상당한 수용성 및 높은 경구 생체이용률을 부여하는 헤미숙시네이트 그룹을 가지며 따라서 편리한 경구 투여 경로를 갖는다. Artesunate는 전 세계적으로 수백만 명의 성인과 어린이를 치료하는 데 사용되어 온 우수한 안전성 및 내약성 프로파일을 가지고 있습니다. 신장 배설 방식을 가지며 반감기가 0.5~1.5시간으로 빠르게 제거됩니다. 중증 말라리아의 권장 치료는 아르테수네이트 2.4 mg/kg/dose stat 정맥주사에 이어 12시간, 24시간 및 48시간에 2.4 mg/kg/dose를 투여하는 것입니다. 이어서 3일 동안 하루에 200mg(체중 > 36kg)의 아르테수네이트를 함유하는 경구 요법이 뒤따릅니다. Artesunate는 2주 동안 결장직장암의 신보조 요법으로 하루 200mg의 용량으로 경구로 사용되었습니다7

. Artesunate는 Cytomegalovirus 감염이 있는 12세 어린이에게 1개월 동안 매일 100mg의 경구 투여량으로 사용되었습니다. Artesunate는 신장 이식 후 환자에게 20일 동안 1일 정맥 투여 용량으로 투여되었으며, 180mg에서 시작하여 240mg으로 증량되었습니다. 용혈은 아르테수네이트 투여 후 1~3주 후에 발생할 수 있으며, 한번 감염된 적혈구의 동시 제거로 인해 발생하는 것으로 생각됩니다. 이 문제는 우리 연구 인구에서 예상되지 않습니다. 경구용 아르테수네이트에서 과민 반응이 보고되었습니다(빈도는 정의되지 않음). 다른 아르테미시닌 유도체에서 QT 연장이 보고되었습니다.

커큐민:

Curcumin은 수세기 동안 인도 요리와 전통 의학에 사용되었습니다. 수용액에 대한 용해도가 낮고 경구 투여 후 혈청 농도가 낮습니다. 요구되는 작용 부위가 장인 염증성 장 질환의 환경에서 전신 흡수는 덜 적절할 수 있습니다. 커큐민과 감소된 대사산물은 간에서 접합됩니다. 커큐민의 반감기는 6-7시간입니다. 궤양성 대장염 환자에게 하루 2gm 및 3gm의 경구 투여량에서 최대 1년 동안 안전한 것으로 밝혀졌습니다. 염증성 장 질환이 있는 어린이를 대상으로 실시한 용량 적정 연구에서 1일 2회 커큐민 2g의 내약성이 양호했습니다.

투약 계획:

Artesunate 4 mg/kg/dose 최대 200 mg PO 매일 x 2주. 환자가 50kg 미만인 경우 용량을 150 또는 100mg으로 줄여 4mg/kg/용량을 초과하지 않도록 합니다. Curcumin은 매일 2gm의 용량으로 시작하여 13주 동안 계속됩니다.

질병 활성도를 측정하기 위한 도구:

질병의 중증도를 측정하기 위한 몇 가지 질병 활성 지수가 개발되었습니다. Crohn의 질병 활동 지수(CDAI)와 Harvey Bradshaw 지수(HBI)를 사용하여 연구 모집단의 질병 중증도를 평가할 것입니다. 병원 방문이 필요한 CDAI 점수는 각 환자 방문 중에 기록됩니다. HBI는 환자가 집에서 유지하는 환자의 일일 증상 일지에서 계산할 수 있습니다. 연구 약물을 중단한 환자도 증상 일지를 유지하도록 요청받을 것입니다.

크론병 활성 지수:

CDAI는 각각 CD의 특정 측면을 평가하는 8개 도메인에서 크론병의 활성을 고려하는 질병 특이적 지표입니다. 0에서 600까지의 전체 점수는 각 항목의 가중 점수의 합계이며 질병 활성도의 수치를 제공합니다. 임상 시험에서 30년 이상 사용되어 왔습니다.

CDAI에 사용된 모든 매개변수는 크론병의 임상적 특징으로 인정되는 것으로 소화기 전문의 집단이 선정한 것으로 내용타당도가 있다고 볼 수 있다. 대부분의 경우 CDAI는 질병의 중증도를 반영하므로 내용 타당성이 있는 것으로 간주할 수 있습니다. 악화되기 전에 CDAI 상승이 기록되었습니다. 측정할 금본위제가 없고 시간이 흐르면서 그 자체로 금본위제가 되었기 때문에 기준 타당성을 가지고 있다고 볼 수 있습니다.

CDAI는 소아 인구, 장루 환자 및 협착 환자에서 제한이 있습니다.

크론병 활성 지수(CDAI)의 구성 요소 1. 액체/무른 변 없음(7일 동안 매일) x2 2. 복통, 7일 평가 합계(0 없음, 1 경미, 2 중간, 3 심각) X5 3. 일반적인 웰빙, 7일 평가 합계 (0 일반적으로 좋음, 1 약간 미달, 2 나쁨, 3 매우 나쁨, 4 매우 나쁨) x7 4. 나열된 합병증의 수(관절염 또는 관절통, 홍채염 또는 포도막염, 결절성 홍반 또는 괴저성 농피증 또는 아프타성 구내염, 항문 균열 또는 누공 또는 농양, 기타 누공, 37.8°C/100°F 이상의 발열) x20 5. 설사에 diphenoxylate 또는 loperamide 사용(0 아니오, 1 예) X30 6. 복부 종괴(0 아니오, 의심 2, 확정 5) X10 7. 헤마토크리트 X6 8. 체중(1-wt/std wt) [배]100(기호에 따라 가감) X1 총점 지수점수는 모든 점수를 더하여 계산한다. 점수 <150은 비활성 질환으로 간주됩니다. 150-219 경증 질환, 220-450 중등도 활동성 질환, >450은 중증 질환으로 간주됩니다. 기준선으로부터 100 초과의 증가는 본 연구에 대한 재발로 간주될 것이다. Harvey Bradshaw 지수(HBI) / 수정된 CDAI CDAI는 환자가 7일 일기를 유지하도록 요구하는데 이는 어려울 수 있습니다. Mayo Clinic 질병 활동 지수는 지난 24시간 동안의 증상과 징후만 봅니다. 또한 원래 8개 구성 요소를 5개로 줄입니다. 지사제 사용, 헤마토크리트 수치 및 체중을 제거합니다. Mayo Clinic 질병 활동 지수는 112명의 환자를 대상으로 한 원래의 전향적 연구에서 CDAI와 93%의 상관관계가 있었습니다.

1. 전반적인 웰빙(0 = 매우 좋음, 1 = 평균보다 약간 낮음, 2 = 나쁨, 3 = 매우 나쁨, 4

   = 끔찍하다)

2. 복통(0 = 없음, 1 = 경증, 2 = 중등도, 3 = 중증
3. 하루 액체 대변의 수
4. 복부 종괴(0 = 없음, 1 = 미심쩍음, 2 = 확실함, 3 = 압통)

5. 합병증(각각 1점) - 관절통 - 포도막염 - 결절성 홍반 - 아프타성 궤양

   - 괴저성 농피증

   - 항문 균열

   • 새로운 누공
   • 농양 점수 <5 관해 5-7 경증 질환 8-16 중증 질환 >16 중증 질환 40명의 환자가 1:1:1:1 비율로 2x2 요인 설계에서 4개 그룹으로 무작위 배정되어 매일 아르테수네이트 200mg PO를 투여받습니다. 2주 동안 및/또는 3개월 동안 매일 Curcumin 2gm PO 또는 위약. 치료 기간 및 후속 조치 기간 동안 환자는 연구 기간 동안 허용된 변경 없이 아자티오프린 및 5-아미노살리실산의 정규 용량을 계속 사용할 것입니다. 환자는 증상 및 부작용에 대한 일일 일기를 유지합니다. 혈액 및 대변 검사와 함께 예정된 병원 방문은 기준선, 1주, 1개월, 3개월 및 6개월에 이루어집니다.

집에서 환자 다이어리에 매일 기록될 데이터

1. 일반적인 웰빙
2. 하루에 묽은(액체 또는 연한) 변의 수
3. 복통(없음/경증/중등도/심함)
4. 복부 덩어리
5. 장외 징후(관절통/포도막염/결절성 홍반/아프타성 궤양/괴저성 농피증/활동성 항문 열구/새로운 누공/농양)
6. 부작용 라. 알레르기 약물 반응 b. 자연적인 질병 과정에서 예상되는 것보다 질병의 악화 i. 연구 개시로부터 4주 후에 베이스라인으로부터 CDAI 점수 > 100 또는 베이스라인으로부터 3의 Harvey-Bradshaw 지수 상승 ii. 등록 후 4주 후 장외 증상의 새로운 발병 또는 악화