Sicurezza ed efficacia di artesunato e curcumina nella malattia di Crohn

Obiettivo primario: studiare la sicurezza, la tollerabilità e l'efficacia di artesunato e curcumina in pazienti con malattia di Crohn, che hanno prove cliniche e biochimiche in corso di attività della malattia nonostante il trattamento con azatioprina.

Obiettivi secondari:

1. Studiare l'effetto dell'artesunato e della curcumina sui metaboliti dell'azatioprina
2. Indagare i percorsi meccanicistici attraverso i quali artesunato e curcumina agiscono

Punti finali:

Endpoint primari

1. Remissione della malattia come definita da un indice di attività della malattia di Crohn (CDAI < 150) a 3 mesi.
2. Eventi avversi Endpoint secondari

1. Remissione (CDAI < 150) dopo 1 settimana, 1 mese e 6 mesi
2. Remissione o risposta (riduzione del CDAI >100) dopo 1 settimana, 1 mese, 3 mesi e 6 mesi
3. Variazione del punteggio CDAI dopo 1 settimana, 1 mese, 3 mesi e 6 mesi
4. Tempo alla remissione in base al diario dei sintomi del paziente, punteggio Harvey Bradshaw <5
5. Numero di giorni in cui il punteggio dell'indice Harvey-Bradshaw era inferiore a 5 dopo 1 settimana, 1 mese, 3 mesi e 6 mesi.
6. Variazione della proteina c-reattiva e della calprotectina fecale dopo 1 settimana, 1 mese, 3 mesi e sei mesi
7. Variazione rispetto al basale dei livelli dei metaboliti della tiopurina 6-tioguanina e 6-metilmercaptopurina dopo 1 settimana Endpoint esplorativi

1. Variazione rispetto al basale del fattore di necrosi tumorale-alfa, marcatori di stress ossidativo dopo 1 settimana, 1 mese, 3 mesi e 6 mesi CONDIZIONE DELLA MALATTIA: morbo di Crohn in una malattia infiammatoria cronica dell'intestino che viene trattata con farmaci immunosoppressivi per tutta la vita. Dopo un ciclo iniziale di steroidi per indurre il controllo della malattia, si ottiene il mantenimento della remissione attraverso l'uso a lungo termine dell'azatioprina. L'efficacia a lungo termine dell'azatioprina per il mantenimento della remissione è di circa il 45%.

Necessità di farmaci alternativi: nei paesi occidentali la terapia con fattore di necrosi antitumorale (infliximab e adalimumab) è sempre più utilizzata per la malattia che non risponde all'azatioprina.

Tale trattamento è molto costoso (2,7 lakh di rupie indiane all'anno per un biomimico di adalimumab) e ha il potenziale per riattivare la tubercolosi latente (~ 10%).

POSSIBILE SOLUZIONE: Di recente, diversi lavoratori hanno rivolto la loro attenzione alle potenti proprietà antinfiammatorie di sostanze presenti in natura come artemisinine e curcumina. Entrambi hanno mostrato promettenti proprietà antinfiammatorie in un piccolo numero di pazienti e in modelli animali. L'artesunato ha dimostrato di sopprimere l'espressione del fattore di necrosi tumorale-α e le risposte T-helper (Th)1/Th17 in un modello di colite con acido trinitrobenzene solfonico. Anche la curcumina ha dimostrato di avere un effetto protettivo in un modello murino di colite indotta da destrano solfato di sodio, attraverso la modulazione del rilascio del fattore di necrosi tumorale-alfa. È stato studiato in pazienti con colite ulcerosa attiva e quiescente e si è dimostrato utile rispetto al placebo.

Dati di sicurezza:

ARTESUNATO:

L'artesunato è approvato per il trattamento della malaria ed è nell'elenco dei farmaci essenziali dell'Organizzazione mondiale della sanità. L'artesunato ha un gruppo emisuccinato che conferisce sostanziale solubilità in acqua ed elevata biodisponibilità orale e quindi una comoda via di somministrazione orale. Artesunate ha un buon profilo di sicurezza e tollerabilità, essendo stato usato per trattare milioni di adulti e bambini in tutto il mondo. Ha una modalità di escrezione renale ed è rapidamente eliminato con un'emivita di 0,5 a 1,5 ore. Il trattamento raccomandato per la malaria grave è artesunato per via endovenosa 2,4 mg/kg/dose stat, seguito da 2,4 mg/kg/dose a 12 ore, 24 ore e 48 ore. Questo è seguito da un regime orale contenente artesunato 200 mg al giorno (per peso corporeo > 36 kg) per 3 giorni. L'artesunato è stato utilizzato per via orale alla dose di 200 mg al giorno come terapia neoadiuvante nel carcinoma colorettale per una durata di 2 settimane7

. Artesunato è stato usato come dose orale giornaliera di 100 mg per una durata di 1 mese in un bambino di 12 anni con infezione da Cytomegalovirus. Artesunato è stato somministrato come dose endovenosa giornaliera, iniziata a 180 mg e aumentata a 240 mg, in un paziente sottoposto a trapianto renale per 20 giorni. L'emolisi può verificarsi da 1 a 3 settimane dopo la somministrazione di artesunato e si ritiene che sia causata dalla clearance sincrona degli eritrociti una volta infetti. Questo problema non è previsto nella nostra popolazione di studio. Reazioni di ipersensibilità sono state descritte con artesunato orale (frequenza non definita). Il prolungamento dell'intervallo QT è stato riportato con altri derivati ​​dell'artemisinina.

CURCUMINA:

La curcumina è stata utilizzata per secoli nella cucina indiana e nella medicina tradizionale. Ha una bassa solubilità in soluzione acquosa e produce bassi livelli sierici dopo somministrazione orale. Nel contesto della malattia infiammatoria intestinale in cui il sito d'azione richiesto è l'intestino, l'assorbimento sistemico può essere meno rilevante. La curcumina e i suoi metaboliti ridotti subiscono la coniugazione nel fegato. La curcumina ha un'emivita di 6-7 ore. È stato trovato sicuro a dosi orali di 2 g e 3 g al giorno in pazienti con colite ulcerosa, fino a 1 anno. In uno studio di titolazione della dose condotto su bambini con malattia infiammatoria intestinale, 2 g due volte al giorno di curcumina sono stati ben tollerati.

Piano di dosaggio:

Artesunato 4 mg/kg/dose fino a un massimo di 200 mg PO al giorno x 2 settimane. Se il paziente pesa meno di 50 kg, la dose sarà ridotta a 150 o 100 mg, assicurandosi che non superi i 4 mg/kg/dose. La curcumina verrà iniziata in concomitanza alla dose di 2 g al giorno e continuata per 13 settimane.

STRUMENTI PER MISURARE L'ATTIVITÀ DELLA MALATTIA:

Sono stati sviluppati diversi indici di attività della malattia volti a misurare la gravità della malattia. Useremo l'indice di attività della malattia di Crohn (CDAI) e l'indice di Harvey Bradshaw (HBI) per valutare la gravità della malattia nella nostra popolazione di studio. Il punteggio CDAI che richiede una visita ospedaliera verrà registrato durante ogni visita del paziente. L'HBI può essere calcolato dal diario giornaliero dei sintomi del paziente che il paziente manterrà a casa. Ai pazienti che interrompono i farmaci in studio verrà inoltre chiesto di mantenere il diario dei sintomi

Indice di attività della malattia di Crohn:

CDAI è un indice specifico della malattia che considera l'attività della malattia di Crohn in 8 domini, ciascuno dei quali valuta un aspetto specifico della CD. Il punteggio complessivo, che va da 0 a 600, è la somma dei punteggi ponderati di ciascun elemento e fornisce un valore numerico dell'attività della malattia. È stato utilizzato per oltre 30 anni negli studi clinici.

Tutti i parametri utilizzati in CDAI sono caratteristiche cliniche riconosciute di CD e sono stati selezionati da un gruppo di esperti di Gastroenterologi e come tali possono essere considerati in possesso di validità di contenuto. Nella maggior parte dei casi, CDAI riflette la gravità della malattia e quindi si può ritenere che abbia validità di contenuto. L'aumento del CDAI è stato notato prima delle riacutizzazioni. Si può ritenere che possieda validità di criterio in quanto non esiste un gold standard su cui misurare e nel corso degli anni è diventato il gold standard in sé.

CDAI ha limitazioni nella popolazione pediatrica, nei pazienti con stomia e in quelli con stenosi.

Componenti dell'indice di attività della malattia di Crohn (CDAI) 1. Numero di feci liquide/molli (ogni giorno per 7 giorni) x2 2. Dolore addominale, somma di 7 valutazioni giornaliere (0 nessuna, 1 lieve, 2 moderata, 3 grave) X5 3. Benessere generale, somma di 7 valutazioni giornaliere (0 generalmente bene, 1 leggermente sotto la media, 2 scarso, 3 molto scarso, 4 pessimo) x7 4. Numero di complicanze elencate (artrite o artralgia, irite o uveite, eritema nodoso o pioderma gangrenoso o stomatite aftosa, ragade anale o fistola o ascesso, altra fistola, febbre superiore a 37,8°C/100°F) x20 5. Uso di difenossilato o loperamide per la diarrea (0 no, 1 sì) X30 6. Massa addominale (0 no, 2 discutibile, 5 definita) X10 7. Ematocrito X6 8. Peso corporeo (peso 1/peso standard) [volte]100 (aggiungere o sottrarre in base al segno) X1 Punteggio totale Il punteggio indice viene calcolato sommando tutti i punteggi. Un punteggio <150 è considerato una malattia inattiva; 150-219 malattia lieve, 220-450 malattia moderatamente attiva, mentre >450 è considerata malattia grave. Un aumento di oltre 100 rispetto al basale sarà considerato una ricaduta per questo studio. Indice di Harvey Bradshaw (HBI) / CDAI modificato Il CDAI richiede al paziente di mantenere un diario di 7 giorni che può rivelarsi difficile. L'indice di attività della malattia della Mayo Clinic esamina solo i sintomi e i segni delle ultime 24 ore. Riduce anche gli 8 componenti originali a 5; rimuovendo l'uso di antidiarroici, il livello di ematocrito e il peso corporeo. Il Mayo Clinic Disease Activity Index aveva una correlazione del 93% con CDAI nello studio prospettico originale di 112 pazienti.

1. Benessere generale (0 = molto bene, 1 = leggermente al di sotto della media, 2 = scarso, 3 = molto scarso, 4

   = terribile)

2. Dolore addominale (0 = assente, 1 = lieve, 2 = moderato, 3 = grave
3. Numero di feci liquide al giorno
4. Massa addominale (0 = assente, 1 = dubbia, 2 = definita, 3 = tenera)

5. Complicanze (1 punto per ciascuna) - Artralgia - Uveite - Eritema nodoso - Ulcere aftose

   - Pioderma gangrenoso

   - Ragade anale

   • Nuova fistola
   • Punteggio ascesso <5 Remissione 5-7 Malattia lieve 8-16 Malattia moderata >16 Malattia grave Quaranta pazienti saranno randomizzati in un rapporto 1:1:1:1 in 4 gruppi in un disegno fattoriale 2x2 per ricevere artesunato 200 mg PO al giorno per 2 settimane e/o Curcumina 2 g PO al giorno per 3 mesi o placebo. Durante il periodo di trattamento e il periodo di follow-up i pazienti continueranno con la loro dose regolare di azatioprina e acido 5-aminosalicilico senza modifiche consentite durante il periodo di studio. I pazienti manterranno un diario giornaliero dei sintomi e degli eventi avversi. Le visite ospedaliere programmate con esami del sangue e delle feci saranno al basale, settimana 1, mese 1, mese 3 e mese 6.

Dati che verranno registrati giornalmente nel diario del paziente a casa

1. benessere generale (molto bene / leggermente al di sotto della media / scarso / molto scarso / terribile)
2. numero di feci molli (liquide o molli) al giorno
3. dolore addominale (nessuno / lieve / moderato / grave)
4. massa addominale
5. manifestazioni extraintestinali (artralgia / uveite / eritema nodoso / ulcere aftose / pioderma gangrenoso / ragade anale attiva / nuova fistola / ascesso)
6. eventi avversi A. reazione allergica al farmaco b. peggioramento della malattia superiore a quello atteso nel decorso naturale della malattia i. Aumento del punteggio CDAI > 100 rispetto al basale o dell'indice Harvey-Bradshaw di 3 rispetto al basale dopo 4 settimane dall'inizio dello studio ii. Nuova insorgenza o aggravamento di manifestazioni extraintestinali, dopo 4 settimane dall'arruolamento