Segurança e eficácia do artesunato e curcumina na doença de Crohn

Objetivo primário: Estudar a segurança, tolerabilidade e eficácia do Artesunato e da Curcumina em pacientes com doença de Crohn, que apresentam evidências clínicas e bioquímicas contínuas de atividade da doença, apesar do tratamento com azatioprina.

Objetivos secundários:

1. Investigar o efeito do artesunato e da curcumina nos metabólitos da azatioprina
2. Investigar as vias mecanísticas pelas quais o artesunato e a curcumina atuam

Pontos finais:

Endpoints primários

1. Remissão da doença conforme definido pelo Índice de Atividade da Doença de Crohn (CDAI < 150) em 3 meses.
2. Eventos adversos Pontos finais secundários

1. Remissão (CDAI < 150) após 1 semana, 1 mês e 6 meses
2. Remissão ou resposta (redução no CDAI >100) após 1 semana, 1 mês, 3 meses e 6 meses
3. Mudança na pontuação do CDAI após 1 semana, 1 mês, 3 meses e 6 meses
4. Tempo até a remissão pelo diário de sintomas do paciente, pontuação de Harvey Bradshaw < 5
5. Número de dias em que a pontuação do índice Harvey-Bradshaw foi inferior a 5 após 1 semana, 1 mês, 3 meses e 6 meses.
6. Alteração da proteína c-reativa e calprotectina fecal após 1 semana, 1 mês, 3 meses e seis meses
7. Alteração da linha de base, nos níveis de metabólitos de tiopurina 6-tioguanina e 6-metilmercaptopurina após 1 semana Pontos finais exploratórios

1. Alteração da linha de base do fator de necrose tumoral-alfa, marcadores de estresse oxidativo após 1 semana, 1 mês, 3 meses e 6 meses CONDIÇÃO DA DOENÇA: doença de Crohn em uma doença inflamatória crônica do intestino tratada com medicação imunossupressora vitalícia. Após um curso inicial de esteróides para induzir o controle da doença, a manutenção da remissão é alcançada por meio do uso prolongado de azatioprina. A eficácia a longo prazo da azatioprina para a manutenção da remissão é de cerca de 45%.

Necessidade de medicamentos alternativos: Nos países ocidentais, a terapia antifator de necrose tumoral (infliximabe e adalimumabe) está sendo cada vez mais usada para doenças que não respondem à azatioprina.

Esse tratamento é muito caro (2,7 lakhs de rúpias indianas por ano para um biomímico de adalimumabe) e tem o potencial de reativar a tuberculose latente (~10%).

POSSÍVEL SOLUÇÃO: Recentemente, vários pesquisadores voltaram sua atenção para as poderosas propriedades anti-inflamatórias de substâncias naturais, como artemisininas e curcumina. Ambos mostraram propriedades anti-inflamatórias promissoras em um pequeno número de pacientes, bem como em modelos animais. O artesunato demonstrou suprimir a expressão do fator de necrose tumoral α e as respostas T-helper (Th)1/Th17 em um modelo de colite com ácido trinitrobenzeno sulfônico. A curcumina também demonstrou ter um efeito protetor em um modelo murino de colite induzida por sulfato de dextrana sódica, por meio da modulação da liberação do fator alfa de necrose tumoral. Foi estudado em pacientes com colite ulcerativa ativa e quiescente e demonstrou ser benéfico quando comparado ao placebo.

Dados de segurança:

ARTESUNATO:

O artesunato é aprovado para o tratamento da malária e está na lista de medicamentos essenciais da Organização Mundial da Saúde. O artesunato possui um grupo hemisuccinato que confere substancial solubilidade em água e alta biodisponibilidade oral e, portanto, uma via oral conveniente de administração. O artesunato tem um bom perfil de segurança e tolerabilidade, tendo sido usado para tratar milhões de adultos e crianças em todo o mundo. Tem um modo de excreção renal e é rapidamente eliminado com meia-vida de 0,5 a 1,5 horas. O tratamento recomendado para malária grave é artesunato intravenoso 2,4 mg/kg/dose stat, seguido de 2,4 mg/kg/dose em 12 horas, 24 horas e 48 horas. Isto é seguido por um regime oral contendo artesunato 200 mg por dia (para peso corporal > 36 kg) por 3 dias. O artesunato tem sido usado por via oral na dose de 200 mg ao dia como terapia neoadjuvante no câncer colorretal por um período de 2 semanas7

. O artesunato tem sido utilizado na dose oral diária de 100 mg durante 1 mês em uma criança de 12 anos com infecção por citomegalovírus. O artesunato foi administrado em uma dose intravenosa diária, iniciada em 180 mg e aumentada para 240 mg, em um paciente pós-transplante renal por 20 dias. A hemólise pode ocorrer 1 a 3 semanas após a administração do artesunato e acredita-se que seja causada pela depuração síncrona de eritrócitos uma vez infectados. Este problema não é antecipado em nossa população de estudo. Reações de hipersensibilidade foram descritas com artesunato oral (frequência não definida). O prolongamento do intervalo QT foi relatado com outros derivados da artemisinina.

CURCUMINA:

A curcumina tem sido usada na culinária indiana e na medicina tradicional há séculos. Tem baixa solubilidade em solução aquosa e produz baixos níveis séricos após administração oral. No cenário de doença inflamatória intestinal em que o local de ação necessário é o intestino, a absorção sistêmica pode ser menos relevante. A curcumina e seus metabólitos reduzidos sofrem conjugação no fígado. A curcumina tem uma meia-vida de 6-7 horas. Verificou-se que é seguro em doses orais de 2 g e 3 g por dia em pacientes com colite ulcerativa, por até 1 ano. Em um estudo de titulação de dose realizado em crianças com doença inflamatória intestinal, 2 g duas vezes ao dia de curcumina foi bem tolerado.

Plano de dosagem:

Artesunato 4 mg/kg/dose até um máximo de 200 mg PO diariamente x 2 semanas. Se o paciente tiver menos de 50 kg, a dose será reduzida para 150 ou 100 mg, garantindo que não exceda 4 mg/kg/dose. A curcumina será iniciada concomitantemente em uma dose de 2 g por dia e continuada por 13 semanas.

INSTRUMENTOS PARA MEDIR A ATIVIDADE DA DOENÇA:

Vários índices de atividade da doença destinados a medir a gravidade da doença foram desenvolvidos. Usaremos o índice de atividade de doença de Crohn (CDAI) e o índice de Harvey Bradshaw (HBI) para avaliar a gravidade da doença em nossa população de estudo. A pontuação do CDAI que requer uma visita hospitalar será registrada durante cada visita do paciente. O HBI pode ser calculado a partir do diário de sintomas diários do paciente, que os pacientes manterão em casa. Os pacientes que descontinuarem os medicamentos do estudo também serão solicitados a manter o diário de sintomas

Índice de Atividade da Doença de Crohn:

O CDAI é um índice específico da doença que considera a atividade da doença de Crohn em 8 domínios, cada um dos quais avalia um aspecto específico da DC. A pontuação geral, que varia de 0 a 600, é a soma das pontuações ponderadas de cada item e fornece um valor numérico da atividade da doença. Está em uso há mais de 30 anos em ensaios clínicos.

Todos os parâmetros usados ​​no CDAI são características clínicas reconhecidas da DC e foram selecionados por um grupo especializado de gastroenterologistas e, como tal, podem ser considerados como possuidores de validade de conteúdo. Na maioria das circunstâncias, o CDAI reflete a gravidade da doença e, portanto, pode ser considerado válido de conteúdo. O aumento do CDAI foi observado antes das exacerbações. Pode-se considerar que possui validade de critério, pois não há padrão-ouro para medir e, ao longo dos anos, tornou-se o padrão-ouro em si.

CDAI tem limitações na população pediátrica, pacientes com estoma e aqueles com estenoses.

Componentes do Índice de Atividade da Doença de Crohn (CDAI) 1. Nº de fezes líquidas/moles (todos os dias durante 7 dias) x2 2. Dor abdominal, soma de 7 avaliações diárias (0 nenhuma, 1 leve, 2 moderada, 3 intensa) X5 3. Bem-estar geral, soma de 7 avaliações diárias (0 geralmente bem, 1 ligeiramente abaixo do par, 2 ruim, 3 muito ruim, 4 terrível) x7 4. Número de complicações listadas (artrite ou artralgia, irite ou uveíte, eritema nodoso ou pioderma gangrenoso ou estomatite aftosa, fissura anal ou fístula ou abscesso, outra fístula, febre acima de 37,8°C/100°F) x20 5. Uso de difenoxilato ou loperamida para diarreia (0 não, 1 sim) X30 6. Massa abdominal (0 não, 2 questionáveis, 5 definitivo) X10 7. Hematócrito X6 8. Peso corporal (peso 1/peso padrão) [vezes] 100 (adicione ou subtraia de acordo com o sinal) X1 Pontuação total A pontuação do índice é calculada somando todas as pontuações. Uma pontuação <150 é considerada doença inativa; 150-219 doença leve, 220-450 doença moderadamente ativa, enquanto >450 é considerada doença grave. Um aumento de mais de 100 a partir da linha de base será considerado como recaída para este estudo. Índice de Harvey Bradshaw (HBI) / CDAI modificado O CDAI exige que o paciente mantenha um diário de 7 dias, o que pode ser difícil. O Índice de Atividade de Doenças da Clínica Mayo analisa apenas os sintomas e sinais nas últimas 24 horas. Também reduz os 8 componentes originais para 5; eliminando o uso de antidiarreicos, nível de hematócrito e peso corporal. O Índice de Atividade de Doenças da Clínica Mayo teve uma correlação de 93% com o CDAI no estudo prospectivo original de 112 pacientes.

1. Bem-estar geral (0 = muito bem, 1 = ligeiramente abaixo da média, 2 = ruim, 3 = muito ruim, 4

   = terrível)

2. Dor abdominal (0 = nenhuma, 1 = leve, 2 = moderada, 3 = intensa
3. Número de fezes líquidas por dia
4. Massa abdominal (0 = nenhuma, 1 = duvidosa, 2 = definitiva, 3 = sensível)

5. Complicações (1 ponto para cada) - Artralgia - Uveíte - Eritema Nodoso - Úlceras Aftosas

   - Pioderma Gangrenoso

   - Fissura anal

   • Nova Fístula
   • Pontuação do Abscesso <5 Remissão 5-7 Doença Leve 8-16 Doença Moderada >16 Doença Grave Quarenta pacientes serão randomizados em uma proporção de 1:1:1:1 em 4 grupos em um desenho fatorial 2x2 para receber artesunato 200 mg PO diariamente por 2 semanas e/ou Curcumina 2 g PO diariamente por 3 meses ou placebo. Durante o período de tratamento e o período de acompanhamento, os pacientes continuarão com sua dose regular de azatioprina e ácido 5-aminossalicílico sem alteração permitida durante o período do estudo. Os pacientes manterão um diário de sintomas e eventos adversos. Visitas hospitalares agendadas com exames de sangue e fezes serão na linha de base, semana 1, mês 1, mês 3 e mês 6.

Dados que serão registrados diariamente no diário do paciente em casa

1. bem-estar geral (muito bem / um pouco abaixo da média / ruim / muito ruim / péssimo)
2. número de fezes soltas (líquidas ou moles) por dia
3. dor abdominal (nenhuma/leve/moderada/grave)
4. massa abdominal
5. manifestações extraintestinais (artralgia / uveíte / eritema nodoso / úlceras aftosas / pioderma gangrenoso / fissura anal ativa / nova fístula / abscesso)
6. eventos adversos A. reação alérgica a drogas b. agravamento da doença mais do que o esperado no curso natural da doença i. Aumento na pontuação CDAI de > 100 desde a linha de base ou índice de Harvey-Bradshaw de 3 desde a linha de base após 4 semanas do início do estudo ii. Novo aparecimento ou agravamento de manifestações extraintestinais, após 4 semanas da inscrição