Artesunaatin ja kurkumiinin turvallisuus ja tehokkuus Crohnin taudissa

Ensisijainen tavoite: Tutkia artesunaatin ja kurkumiinin turvallisuutta, siedettävyyttä ja tehoa Crohnin tautia sairastavilla potilailla, joilla on jatkuvaa kliinistä ja biokemiallista näyttöä taudin aktiivisuudesta atsatiopriinihoidosta huolimatta.

Toissijaiset tavoitteet:

1. Tutkia artesunaatin ja kurkumiinin vaikutusta atsatiopriinin metaboliitteihin
2. Tutkia mekanistisia reittejä, joiden kautta artesunaatti ja kurkumiini vaikuttavat

Loppupisteet:

Ensisijaiset päätepisteet

1. Taudin remissio Crohnin taudin aktiivisuusindeksin (CDAI < 150) mukaan 3 kuukauden kohdalla.
2. Haitalliset tapahtumat Toissijaiset päätepisteet

1. Remissio (CDAI < 150) 1 viikon, 1 kuukauden ja 6 kuukauden kuluttua
2. Remissio tai vaste (CDAI:n lasku >100) 1 viikon, 1 kuukauden, 3 kuukauden ja 6 kuukauden kuluttua
3. CDAI-pistemäärän muutos 1 viikon, 1 kuukauden, 3 kuukauden ja 6 kuukauden jälkeen
4. Remissioaika potilaan oirepäiväkirjan mukaan, Harvey Bradshaw -pistemäärä < 5
5. Niiden päivien lukumäärä, jolloin Harvey-Bradshaw-indeksin pistemäärä oli alle 5 viikon, 1 kuukauden, 3 kuukauden ja 6 kuukauden jälkeen.
6. Muutos c-reaktiivisessa proteiinissa ja ulosteen kalprotektiinissa 1 viikon, 1 kuukauden, 3 kuukauden ja kuuden kuukauden jälkeen
7. Muutos lähtötasosta tiopuriinimetaboliittien 6-tioguaniinin ja 6-metyylimerkaptopuriinin pitoisuuksissa 1 viikon jälkeen Tutkimuspäätetapahtumat

1. Muutos tuumorinekroositekijä-alfan, oksidatiivisen stressin markkerien lähtötasosta 1 viikon, 1 kuukauden, 3 kuukauden ja 6 kuukauden jälkeen SAIRAUSTILA: Crohnin tauti kroonisessa tulehduksellisessa suoliston sairaudessa, jota hoidetaan elinikäisellä immunosuppressiivisella lääkkeellä. Taudin hallinnan aikaansaamiseksi aloitetun steroidihoidon jälkeen remissio saavutetaan pitkäaikaisella atsatiopriinin käytöllä. Atsatiopriinin pitkän aikavälin teho remission ylläpitämiseen on noin 45 %.

Vaihtoehtoisten lääkkeiden tarve: Länsimaissa tuumorinekroositekijää (infliksimabi ja adalimumabi) käytetään yhä enemmän sairauksiin, jotka eivät reagoi atsatiopriinille.

Tällainen hoito on erittäin kallista (2,7 lakh Intian rupiaa vuodessa adalimumabibiomimicille) ja sillä on mahdollisuus aktivoida latentti tuberkuloosi (noin 10 %).

MAHDOLLINEN RATKAISU: Viime aikoina useat työntekijät ovat kiinnittäneet huomionsa luonnossa esiintyvien aineiden, kuten artemisiniinien ja kurkumiinin, voimakkaisiin tulehdusta ehkäiseviin ominaisuuksiin. Ne molemmat ovat osoittaneet lupaavia anti-inflammatorisia ominaisuuksia pienessä määrässä potilaita sekä eläinmalleissa. Artesunaatin on osoitettu tukahduttavan tuumorinekroositekijä-α:n ilmentymistä ja T-auttaja (Th)1/Th17-vasteita trinitrobentseenisulfonihappokoliittimallissa. Myös kurkumiinilla on osoitettu olevan suojaava vaikutus dekstraanisulfaatin natriumin aiheuttaman paksusuolentulehduksen hiirimallissa moduloimalla tuumorinekroositekijä-alfan vapautumista. Sitä on tutkittu potilailla, joilla on aktiivinen ja lepotilassa haavainen paksusuolitulehdus, ja sen on osoitettu olevan hyödyllinen lumelääkkeeseen verrattuna.

Turvallisuustiedot:

ARTESUNATE:

Artesunate on hyväksytty malarian hoitoon ja se on Maailman terveysjärjestön välttämättömien lääkkeiden luettelossa. Artesunaatissa on hemisukkinaattiryhmä, joka antaa huomattavan vesiliukoisuuden ja korkean oraalisen biologisen hyötyosuuden ja siksi kätevän oraalisen antoreitin. Artesunatella on hyvä turvallisuus- ja siedettävyysprofiili, sillä sitä on käytetty miljoonien aikuisten ja lasten hoitoon maailmanlaajuisesti. Se erittyy munuaisten kautta ja eliminoituu nopeasti 0,5-1,5 tunnin puoliintumisajalla. Vaikean malarian suositeltu hoito on suonensisäinen artesunaatti 2,4 mg/kg/annos, jota seuraa 2,4 mg/kg/annos 12 tunnin, 24 tunnin ja 48 tunnin kohdalla. Tätä seuraa oraalinen hoito, joka sisältää artesunaattia 200 mg päivässä (paino > 36 kg) 3 päivän ajan. Artesunatea on käytetty suun kautta annoksena 200 mg vuorokaudessa neoadjuvanttihoitona paksusuolensyövän hoidossa 2 viikon ajan7

. Artesunatea on käytetty 100 mg:n päivittäisenä suun kautta 1 kuukauden ajan 12-vuotiaalla lapsella, jolla on sytomegalovirusinfektio. Artesunatea on annettu päivittäisenä suonensisäisenä annoksena, aloitettu annoksella 180 mg ja nostettu 240 mg:aan, munuaisensiirron jälkeen 20 päivän ajan. Hemolyysi voi tapahtua 1–3 viikkoa artesunaatin annon jälkeen, ja sen uskotaan johtuvan kerran infektoituneiden punasolujen synkronisesta puhdistumisesta. Tätä ongelmaa ei ole odotettavissa tutkimuspopulaatiossamme. Yliherkkyysreaktioita on kuvattu oraalisen artesunaatin yhteydessä (esiintymistiheyttä ei ole määritelty). QT-ajan pidentymistä on raportoitu muiden artemisiniinijohdannaisten yhteydessä.

KURKUMIINI:

Kurkumiinia on käytetty intialaisessa keittiössä ja perinteisessä lääketieteessä vuosisatojen ajan. Sillä on alhainen liukoisuus vesiliuokseen ja se tuottaa alhaisia ​​seerumitasoja oraalisen annon jälkeen. Tulehduksellisessa suolistosairaudessa, jossa vaadittu vaikutuskohta on suolisto, systeeminen imeytyminen voi olla vähemmän merkityksellistä. Kurkumiini ja sen pelkistyneet metaboliitit konjugoituvat maksassa. Kurkumiinin puoliintumisaika on 6-7 tuntia. Sen on todettu olevan turvallinen oraalisilla annoksilla 2 gm ja 3 gm päivässä potilailla, joilla on haavainen paksusuolitulehdus, jopa 1 vuoden ajan. Tulehduksellista suolistosairautta sairastavilla lapsilla tehdyssä annoksen titraustutkimuksessa 2 g kurkumiinia kahdesti päivässä siedettiin hyvin.

Annostussuunnitelma:

Artesunaatti 4 mg/kg/annos enintään 200 mg:aan PO päivittäin x 2 viikkoa. Jos potilas painaa alle 50 kg, annosta pienennetään 150 tai 100 mg:aan varmistaen, että se ei ylitä 4 mg/kg/annos. Kurkumiinin käyttö aloitetaan samanaikaisesti annoksella 2 g päivässä ja sitä jatketaan 13 viikon ajan.

VÄLINEET TAUDIN AKTIIVISUUDEN MITTAAMISEEN:

Taudin vakavuutta mittaavia taudin aktiivisuusindeksejä on kehitetty useita. Käytämme Crohnin taudin aktiivisuusindeksiä (CDAI) ja Harvey Bradshaw -indeksiä (HBI) arvioidaksemme sairauden vakavuutta tutkimuspopulaatiossamme. Sairaalakäynnin vaativa CDAI-pistemäärä kirjataan jokaisen potilaskäynnin aikana. HBI voidaan laskea potilaan päivittäisestä oirepäiväkirjasta, jota potilaat pitävät kotona. Potilaita, jotka lopettavat tutkimuslääkkeiden käytön, pyydetään myös pitämään oirepäiväkirjaa

Crohnin taudin aktiivisuusindeksi:

CDAI on sairausspesifinen indeksi, joka ottaa huomioon Crohnin taudin aktiivisuuden 8 alueella, joista jokainen arvioi CD:n tietyn puolen. Kokonaispistemäärä, joka vaihtelee välillä 0 - 600, on kunkin kohteen painotettujen pisteiden summa, ja se tarjoaa taudin aktiivisuuden numeerisen arvon. Sitä on käytetty kliinisissä tutkimuksissa yli 30 vuotta.

Kaikki CDAI:ssa käytetyt parametrit ovat tunnustettuja CD:n kliinisiä piirteitä, ja ne on valittu gastroenterologien asiantuntijaryhmän toimesta, joten niiden voidaan katsoa olevan sisällöltään valideja. Useimmissa tapauksissa CDAI heijastaa taudin vakavuutta, joten sillä voidaan katsoa olevan sisältöpätevä. CDAI:n nousu on havaittu ennen pahenemisvaiheita. Sillä voidaan katsoa olevan kriteerin pätevyys, koska vertailukelpoista kultastandardia ei ole olemassa ja siitä on vuosien mittaan tullut kultastandardi sinänsä.

CDAI:lla on rajoituksia lapsiväestössä, potilaissa, joilla on avanne ja joilla on ahtauma.

Crohnin taudin aktiivisuusindeksin (CDAI) komponentit 1. Nestemäisten/pehmeiden ulosteiden määrä (joka päivä 7 päivän ajan) x2 2. Vatsakipu, yhteensä 7 päivittäistä arviota (0 ei yhtään, 1 lievä, 2 kohtalaista, 3 vaikeaa) X5 3. Yleinen hyvinvointi, 7 päivittäisen arvion summa (0 yleensä hyvin, 1 hieman alle parin, 2 huono, 3 erittäin huono, 4 kauhea) x7 4. Listattujen komplikaatioiden lukumäärä (niveltulehdus tai nivelkipu, iriitti tai uveiitti, erythema nodosum tai pyoderma gangrenosum tai aftinen suutulehdus, peräaukon halkeama tai fisteli tai paise, muu fisteli, kuume yli 37,8°C/100°F) x20 5. Difenoksylaatin tai loperamidin käyttö ripuliin (0 ei, 1 kyllä) X30 6. Vatsan massa (0 ei, 2 kyseenalaista, 5 varmaa) X10 7. Hematokriitti X6 8. Ruumiinpaino (1-wt/std wt) [ kertaa]100 (lisää tai vähennä etumerkin mukaan) X1 Kokonaispisteet Indeksipisteet lasketaan laskemalla yhteen kaikki pisteet. Pistemäärä <150 katsotaan inaktiiviseksi sairaudeksi; 150-219 lievä sairaus, 220-450 kohtalaisen aktiivinen sairaus, kun taas >450 katsotaan vakavaksi sairaudeksi. Yli 100:n lisäystä lähtötasosta pidetään tässä tutkimuksessa uusiutumisena. Harvey Bradshaw -indeksi (HBI) / modifioitu CDAI CDAI edellyttää, että potilas pitää 7 päivän päiväkirjaa, mikä voi osoittautua vaikeaksi. Mayo Clinic Disease Activity Index -indeksissä tarkastellaan vain oireita ja merkkejä viimeisen 24 tunnin ajalta. Se myös vähentää alkuperäisen 8 komponentin 5; poistamalla ripulinvastaisen käytön, hematokriittitason ja ruumiinpainon. Mayo Clinic Disease Activity -indeksillä oli 93 % korrelaatio CDAI:n kanssa alkuperäisessä 112 potilaan prospektiivitutkimuksessa.

1. Yleinen hyvinvointi (0 = erittäin hyvä, 1 = hieman alle keskiarvon, 2 = huono, 3 = erittäin huono, 4

   = kamalaa)

2. Vatsakipu (0 = ei mitään, 1 = lievä, 2 = kohtalainen, 3 = vaikea
3. Nestemäisten ulosteiden määrä päivässä
4. Vatsan massa (0 = ei mitään, 1 = kyseenalainen, 2 = selvä, 3 = hellä)

5. Komplikaatiot (1 piste jokaisesta) - Nivelkipu - Uveiitti - Erythema Nodosum - Aftiset haavaumat

   - Pyoderma gangrenosum

   - Anaalihalkeama

   • Uusi fisteli
   • Paisepisteytys < 5 Remissio 5-7 Lievä sairaus 8-16 Keskivaikea sairaus > 16 Vaikea sairaus Neljäkymmentä potilasta satunnaistetaan suhteessa 1:1:1:1 4 ryhmään 2 x 2 tekijämallilla saamaan artesunaattia 200 mg PO päivittäin 2 viikon ajan ja/tai Curcumin 2 gm PO päivittäin 3 kuukauden ajan tai lumelääke. Hoitojakson ja seurantajakson aikana potilaita jatketaan tavanomaisella atsatiopriini- ja 5-aminosalisyylihapon annoksella ilman muutoksia tutkimusjakson aikana. Potilaat pitävät päivittäin päiväkirjaa oireista ja haittatapahtumista. Suunnitellut sairaalakäynnit verikokeilla ja ulostetesteillä ovat lähtötilanteessa viikolla 1, kuukaudella 1, kuukaudella 3 ja kuukaudella 6.

Tiedot, jotka kirjataan päivittäin potilaspäiväkirjaan kotona

1. yleinen hyvinvointi (erittäin hyvä / hieman alle parin / huono / erittäin huono / kauhea)
2. löysä (nestemäinen tai pehmeä) ulosteiden määrä päivässä
3. vatsakipu (ei mitään / lievä / kohtalainen / vaikea)
4. vatsan massa
5. suoliston ulkopuoliset oireet (nivelkipu / uveiitti / punoitus nodosum / aftinen haavauma / pyoderma gangrenosum / aktiivinen peräaukon halkeama / uusi fisteli / paise)
6. haittatapahtumat a. allerginen lääkereaktio b. taudin paheneminen enemmän kuin luonnollisessa taudinkulussa odotettiin i. CDAI-pistemäärän nousu > 100 lähtötasosta tai Harvey-Bradshaw-indeksin 3 nousu lähtötasosta 4 viikon kuluttua tutkimuksen aloittamisesta ii. Suoliston ulkopuolisten oireiden uusi ilmaantuminen tai paheneminen 4 viikon kuluttua ilmoittautumisesta