Безопасность и эффективность артесуната и куркумина при болезни Крона

Основная цель: изучить безопасность, переносимость и эффективность артесуната и куркумина у пациентов с болезнью Крона, у которых сохраняются клинические и биохимические признаки активности заболевания, несмотря на лечение азатиоприном.

Второстепенные цели:

1. Исследовать влияние артесуната и куркумина на метаболиты азатиоприна.
2. Исследовать механизмы действия артесуната и куркумина.

Конечные точки:

Основные конечные точки

1. Ремиссия заболевания, определяемая индексом активности болезни Крона (CDAI <150) через 3 месяца.
2. Нежелательные явления Вторичные конечные точки

1. Ремиссия (CDAI < 150) через 1 неделю, 1 месяц и 6 месяцев
2. Ремиссия или ответ (снижение CDAI >100) через 1 неделю, 1 месяц, 3 месяца и 6 месяцев
3. Изменение показателя CDAI через 1 неделю, 1 месяц, 3 месяца и 6 месяцев
4. Время до ремиссии по дневнику симптомов пациента, оценка по шкале Харви Брэдшоу < 5
5. Количество дней, когда индекс Харви-Брэдшоу был меньше 5 через 1 неделю, 1 месяц, 3 месяца и 6 месяцев.
6. Изменение С-реактивного белка и фекального кальпротектина через 1 нед, 1 мес, 3 мес и 6 мес
7. Изменение по сравнению с исходным уровнем уровней метаболитов тиопурина 6-тиогуанина и 6-метилмеркаптопурина через 1 неделю Исследовательские конечные точки

1. Изменение по сравнению с исходным уровнем фактора некроза опухоли-альфа, маркеров оксидативного стресса через 1 неделю, 1 месяц, 3 месяца и 6 месяцев СОСТОЯНИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ: Болезнь Крона при хроническом воспалительном заболевании кишечника, которое лечится иммунодепрессантами на протяжении всей жизни. После первоначального курса стероидов для достижения контроля над заболеванием поддержание ремиссии достигается за счет длительного применения азатиоприна. Долгосрочная эффективность азатиоприна для поддержания ремиссии составляет около 45%.

Потребность в альтернативных лекарствах. В западных странах терапия факторами некроза опухоли (инфликсимаб и адалимумаб) все чаще используется для лечения заболеваний, не поддающихся лечению азатиоприном.

Такое лечение очень дорого (2,7 лакха индийских рупий в год за биомиметик адалимумаб) и может реактивировать латентный туберкулез (~ 10%).

ВОЗМОЖНОЕ РЕШЕНИЕ: Недавно несколько исследователей обратили внимание на мощные противовоспалительные свойства встречающихся в природе веществ, таких как артемизинины и куркумин. Оба они продемонстрировали многообещающие противовоспалительные свойства у небольшого числа пациентов, а также на животных моделях. Было показано, что артесунат подавляет экспрессию фактора некроза опухоли-α и ответы Т-хелперов (Th)1/Th17 в модели колита с тринитробензолсульфокислотой. Также было показано, что куркумин оказывает защитное действие в мышиной модели колита, вызванного декстрансульфатом натрия, посредством модуляции высвобождения фактора некроза опухоли-альфа. Его изучали у пациентов с активным и латентным язвенным колитом, и было показано, что он эффективнее по сравнению с плацебо.

Данные по безопасности:

АРТЕСУНАТ:

Артесунат одобрен для лечения малярии и включен в список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения. Артесунат имеет гемисукцинатную группу, которая обеспечивает значительную растворимость в воде и высокую биодоступность при пероральном приеме и, следовательно, удобный способ перорального введения. Артесунат имеет хороший профиль безопасности и переносимости, поскольку он используется для лечения миллионов взрослых и детей во всем мире. Он имеет почечный путь выведения и быстро выводится с периодом полувыведения от 0,5 до 1,5 часов. Рекомендуемым лечением тяжелой малярии является внутривенное введение артесуната в дозе 2,4 мг/кг/дозу, с последующим введением 2,4 мг/кг/дозу через 12 часов, 24 часа и 48 часов. Затем следует пероральный режим, содержащий артесунат 200 мг в день (для массы тела > 36 кг) в течение 3 дней. Артесунат применялся перорально в дозе 200 мг в день в качестве неоадъювантной терапии при колоректальном раке в течение 2 недель7.

. Артесунат применялся в виде суточной пероральной дозы 100 мг в течение 1 месяца у 12-летнего ребенка с цитомегаловирусной инфекцией. Артесунат вводили в виде суточной внутривенной дозы, начиная с 180 мг и увеличивая до 240 мг, у пациентов после трансплантации почки в течение 20 дней. Гемолиз может произойти через 1-3 недели после введения артесуната и, как полагают, вызван синхронным клиренсом когда-то инфицированных эритроцитов. Эта проблема не ожидается в нашей исследуемой популяции. Реакции гиперчувствительности были описаны при пероральном применении артесуната (частота не определена). Сообщалось об удлинении интервала QT при применении других производных артемизинина.

КУРКУМИН:

Куркумин веками использовался в индийской кухне и народной медицине. Он имеет низкую растворимость в водном растворе и дает низкие уровни в сыворотке после перорального введения. В условиях воспалительного заболевания кишечника, когда требуемым местом действия является кишечник, системная абсорбция может иметь меньшее значение. Куркумин и его восстановленные метаболиты подвергаются конъюгации в печени. Куркумин имеет период полувыведения 6-7 часов. Было обнаружено, что он безопасен при пероральном приеме 2 г и 3 г в день у пациентов с язвенным колитом на срок до 1 года. В исследовании титрования дозы, проведенном у детей с воспалительным заболеванием кишечника, прием 2 г куркумина два раза в день хорошо переносился.

План дозирования:

Артесунат 4 мг/кг/доза до максимальной дозы 200 мг перорально ежедневно x 2 недели. Если вес пациента менее 50 кг, доза будет снижена до 150 или 100 мг, следя за тем, чтобы она не превышала 4 мг/кг/дозу. Одновременно будет начат прием куркумина в дозе 2 г в день в течение 13 недель.

ИНСТРУМЕНТЫ ДЛЯ ИЗМЕРЕНИЯ АКТИВНОСТИ БОЛЕЗНИ:

Было разработано несколько индексов активности болезни, направленных на измерение тяжести заболевания. Мы будем использовать индекс активности болезни Крона (CDAI) и индекс Харви Брэдшоу (HBI) для оценки тяжести заболевания в нашей исследуемой популяции. Оценка CDAI, которая требует посещения больницы, будет записываться во время каждого посещения пациента. HBI можно рассчитать из ежедневного дневника симптомов пациента, который пациент будет вести дома. Пациентов, прекративших прием исследуемых препаратов, также попросят вести дневник симптомов.

Индекс активности болезни Крона:

CDAI представляет собой индекс, специфичный для заболевания, который учитывает активность болезни Крона в 8 областях, каждая из которых оценивает определенный аспект болезни Крона. Общий балл, который колеблется от 0 до 600, представляет собой сумму взвешенных баллов по каждому пункту и дает числовое значение активности заболевания. Он использовался более 30 лет в клинических испытаниях.

Все параметры, используемые в CDAI, являются признанными клиническими признаками целиакии и были выбраны экспертной группой гастроэнтерологов, поэтому их можно считать валидными по содержанию. В большинстве случаев CDAI отражает тяжесть заболевания и поэтому может считаться валидным по содержанию. Повышение CDAI отмечалось перед обострениями. Можно считать, что он обладает критериальной валидностью, поскольку не существует золотого стандарта для измерения, и с годами он сам по себе стал золотым стандартом.

CDAI имеет ограничения в педиатрической популяции, у пациентов со стомой и у пациентов со стриктурами.

Компоненты индекса активности болезни Крона (CDAI) 1. Количество жидкого/мягкого стула (ежедневно в течение 7 дней) x2 2. Боль в животе, сумма 7 суточных оценок (0 нет, 1 легкая, 2 умеренная, 3 сильная) X5 3. Общее самочувствие, сумма 7 суточных оценок (0 в целом хорошо, 1 чуть хуже, 2 плохо, 3 очень плохо, 4 ужасно) x7 4. Количество перечисленных осложнений (артрит или артралгия, ирит или увеит, узловатая эритема или гангренозная пиодермия или афтозный стоматит, анальная трещина или свищ или абсцесс, другой свищ, лихорадка выше 37,8°C/100°F) x20 5. Использование дифеноксилата или лоперамида при диарее (0 нет, 1 да) X30 6. Образование в брюшной полости (0 нет, 2 сомнительно, 5 определенно) X10 7. Гематокрит X6 8. Масса тела (1-wt/std wt) [x]100 (прибавьте или вычтите в соответствии со знаком) X1 Общий балл Индексный балл рассчитывается путем сложения всех баллов. Оценка <150 считается неактивным заболеванием; 150–219 — легкое заболевание, 220–450 — умеренно активное заболевание, в то время как > 450 считается тяжелым заболеванием. Увеличение более чем на 100 по сравнению с исходным уровнем будет считаться рецидивом в этом исследовании. Индекс Харви Брэдшоу (HBI) / модифицированный CDAI CDAI требует, чтобы пациент вел 7-дневный дневник, что может оказаться затруднительным. Индекс активности заболеваний клиники Майо учитывает только симптомы и признаки за последние 24 часа. Это также уменьшает исходные 8 компонентов до 5; устранение противодиарейного применения, уровня гематокрита и массы тела. Индекс активности болезни клиники Майо имел 93% корреляцию с CDAI в исходном проспективном исследовании 112 пациентов.

1. Общее самочувствие (0 = очень хорошее, 1 = чуть ниже среднего, 2 = плохое, 3 = очень плохое, 4

   = ужасно)

2. Боль в животе (0 = нет, 1 = легкая, 2 = умеренная, 3 = сильная
3. Количество жидких стульев в сутки
4. Образование в брюшной полости (0 = нет, 1 = сомнительно, 2 = точно, 3 = болезненно)

5. Осложнения (по 1 баллу за каждое) - Артралгия - Увеит - Узловатая эритема - Афтозные язвы

   - Гангренозная пиодермия

   - Анальная трещина

   • Новый свищ
   • Оценка абсцесса <5 Ремиссия 5-7 Легкое заболевание 8-16 Умеренное заболевание >16 Тяжелое заболевание Сорок пациентов будут рандомизированы в соотношении 1:1:1:1 на 4 группы в факторном дизайне 2x2 для приема артесуната 200 мг перорально ежедневно в течение 2 недель и/или куркумин по 2 г перорально ежедневно в течение 3 месяцев или плацебо. В течение периода лечения и периода наблюдения пациенты будут продолжать получать обычную дозу азатиоприна и 5-аминосалициловой кислоты без каких-либо изменений в течение периода исследования. Пациенты будут вести ежедневный дневник симптомов и нежелательных явлений. Плановые визиты в больницу с анализами крови и кала будут проводиться на исходном уровне, на 1-й неделе, 1-м месяце, 3-м месяце и 6-м месяце.

Данные, которые будут ежедневно записываться в дневник пациента дома

1. общее самочувствие (очень хорошо / чуть ниже номинала / плохое / очень плохое / ужасное)
2. количество жидкого (жидкого или мягкого) стула в сутки
3. боль в животе (нет / легкая / умеренная / сильная)
4. брюшная масса
5. внекишечные проявления (артралгия/увеит/узловатая эритема/афтозные язвы/гангренозная пиодермия/активная анальная трещина/новый свищ/абсцесс)
6. нежелательные явления а. аллергическая реакция на лекарство б. ухудшение заболевания больше, чем ожидалось при естественном течении болезни i. Повышение индекса CDAI > 100 по сравнению с исходным уровнем или индекса Харви-Брэдшоу на 3 по сравнению с исходным уровнем через 4 недели после начала исследования ii. Новое начало или обострение внекишечных проявлений через 4 недели после включения в исследование