クローン病におけるアーテスネートとクルクミンの安全性と有効性

主な目的: アザチオプリンによる治療にもかかわらず疾患活動性の継続的な臨床的および生化学的証拠があるクローン病患者における Artesunate およびクルクミンの安全性、忍容性および有効性を研究すること。

副次的な目的:

1. アザチオプリン代謝産物に対するアーテスネートとクルクミンの効果を調査する
2. アーテスネートとクルクミンが作用する機構的経路を調査する

エンドポイント:

一次エンドポイント

1. -3か月でのクローン病活動指数（CDAI <150）によって定義される疾患の寛解。
2. 有害事象 二次エンドポイント

1. 1週間後、1ヶ月後、6ヶ月後の寛解（CDAI < 150）
2. 1週間後、1ヶ月後、3ヶ月後、6ヶ月後の寛解または反応（CDAIの100以上の減少）
3. 1週間後、1ヶ月後、3ヶ月後、6ヶ月後のCDAIスコアの変化
4. 患者の症状日記による寛解までの時間、Harvey Bradshaw スコア < 5
5. Harvey-Bradshaw 指数スコアが 1 週間、1 か月、3 か月、6 か月後に 5 未満だった日数。
6. 1週間後、1ヶ月後、3ヶ月後、6ヶ月後のc反応性タンパクと糞中カルプロテクチンの変化
7. 1 週間後のチオプリン代謝物 6-チオグアニンおよび 6-メチルメルカプトプリンのベースラインからの変化 探索的エンドポイント

1. 1 週間、1 ヶ月、3 ヶ月、6 ヶ月後の腫瘍壊死因子アルファ、酸化ストレスマーカーのベースラインからの変化 疾患の状態: 生涯にわたる免疫抑制薬で治療されている腸の慢性炎症性疾患におけるクローン病。 病気の制御を誘導するためのステロイドの最初のコースの後、寛解の維持は、アザチオプリンの長期使用によって達成されます。 寛解維持に対するアザチオプリンの長期有効性は約45%です。

代替薬の必要性: 西側諸国では、抗腫瘍壊死因子 (インフリキシマブおよびアダリムマブ) 療法が、アザチオプリンに反応しない疾患にますます使用されています。

このような治療は非常に高価であり (アダリムマブのバイオミミックで年間 2.7 十万ルピー)、潜在性結核を再活性化する可能性があります (約 10%)。

可能な解決策: 最近、何人かの労働者が、アルテミシニンやクルクミンなどの天然物質の強力な抗炎症特性に注意を向けています. それらは両方とも、少数の患者と動物モデルで有望な抗炎症特性を示しています. Artesunate は、トリニトロベンゼンスルホン酸大腸炎モデルにおいて、腫瘍壊死因子 α の発現と T ヘルパー (Th)1/Th17 応答を抑制することが示されています。 クルクミンもまた、デキストラン硫酸ナトリウム誘発大腸炎のマウスモデルにおいて、腫瘍壊死因子-α放出の調節を通じて保護効果を有することが示されている. 活動性および非活動性潰瘍性大腸炎の患者で研究されており、プラセボと比較して有益であることが示されています。

安全性データ:

アルテスナテ:

Artesunate はマラリアの治療薬として承認されており、世界保健機関の必須医薬品リストに載っています。 Artesunate は、実質的な水溶性と高い経口バイオアベイラビリティを付与するヘミスクシネート基を持っているため、便利な経口投与経路となります。 Artesunate は安全性と忍容性に優れており、世界中で何百万人もの成人と子供の治療に使用されています。 腎排泄モードがあり、半減期は 0.5 ～ 1.5 時間で急速に排出されます。 重度のマラリアの推奨される治療法は、アルテスネート 2.4 mg/kg/用量の静脈内投与、続いて 12 時間、24 時間、および 48 時間の時点での 2.4 mg/kg/用量です。 これに続いて、1 日 200 mg のアルテスネート (体重 > 36 kg の場合) を 3 日間含む経口レジメンが続きます。 Artesunate は、結腸直腸癌のネオアジュバント療法として、1 日 200 mg の用量で 2 週間経口投与されています 7。

. Artesunate は、サイトメガロ ウイルス感染症の 12 歳の子供に 1 か月間、100 mg の毎日の経口投与量として使用されています。 Artesunate は、腎移植後の患者に 20 日間、180 mg から開始して 240 mg まで増量し、毎日静脈内投与されています。 溶血は、アーテスネート投与後 1 ～ 3 週間で発生する可能性があり、一度感染した赤血球の同期クリアランスが原因であると考えられています。 この問題は、私たちの研究集団では予期されていません。 アーテスネートの経口投与による過敏症反応が報告されています（頻度は不明）。 QT延長は、他のアルテミシニン誘導体で報告されています。

クルクミン:

クルクミンは何世紀にもわたってインド料理や伝統医学で使用されてきました. 水溶液への溶解度が低く、経口投与後の血清レベルが低くなります。 必要な作用部位が腸である炎症性腸疾患の設定では、全身吸収はあまり関係がないかもしれません. クルクミンとその還元代謝物は、肝臓で結合します。 クルクミンの半減期は 6 ～ 7 時間です。 潰瘍性大腸炎の患者に 1 日 2 gm および 3 gm の経口投与で、最長 1 年間安全であることがわかっています。 炎症性腸疾患の子供を対象に実施された用量滴定研究では、1 日 2 回 2 gm のクルクミンが十分に許容されました。

投薬計画:

Artesunate 4 mg/kg/用量を最大 200 mg PO で毎日 x 2 週間。 患者が 50 kg 未満の場合、用量は 150 または 100 mg に減量され、4 mg/kg/用量を超えないようにします。 クルクミンは、1 日 2 gm の用量で同時に開始され、13 週間継続されます。

疾患活動性を測定するための器具:

疾患の重症度を測定することを目的としたいくつかの疾患活動性指標が開発されています。 クローン病活動指数 (CDAI) とハーベイ ブラッドショー指数 (HBI) を使用して、研究対象集団の疾患の重症度を評価します。 通院が必要な CDAI スコアは、各患者の通院中に記録されます。 HBI は、患者が自宅で維持する患者の毎日の症状日記から計算できます。 治験薬を中止した患者は、症状日記を維持するよう求められます

クローン病活動指数:

CDAI は、それぞれが CD の特定の側面を評価する 8 つのドメインにおけるクローン病の活動性を考慮する疾患固有の指標です。 0 ～ 600 の範囲の総合スコアは、各項目の加重スコアの合計であり、疾患活動性の数値を提供します。 臨床試験で30年以上使用されています。

CDAI で使用されるすべてのパラメーターは、CD の臨床的特徴として認識されており、消化器内科医の専門家グループによって選択されたものであり、内容の妥当性があると見なすことができます。 ほとんどの場合、CDAI は疾患の重症度を反映しているため、コンテンツの妥当性があると見なすことができます。 CDAIの上昇は増悪前に指摘されています。 測定するゴールド スタンダードがなく、長年にわたってそれ自体がゴールド スタンダードになっているため、基準の有効性があると見なすことができます。

CDAI は、小児集団、ストーマを有する患者、および狭窄を有する患者に制限があります。

クローン病活動指数（CDAI）の構成要素 1. 液体/軟便の数 (毎日 7 日間) x2 2. 腹痛、7 つの毎日の評価の合計 (なし 0、軽度 1、中等度 2、重度 3) X5 3. 一般的な健康状態、毎日の 7 つの評価の合計(0 は一般的に良好、1 はやや劣る、2 はやや劣る、3 は非常に劣る、4 はひどい) x7 4. リストされた合併症の数 (関節炎または関節痛、虹彩炎またはぶどう膜炎、結節性紅斑または壊疽性膿皮症またはアフタ性口内炎、肛門裂傷または瘻孔または膿瘍、その他の瘻孔、37.8°C/100°F を超える発熱) x20 5. 下痢に対するジフェノキシレートまたはロペラミドの使用 (0 いいえ、1 はい) X30 6. 腹部腫瘤 (0 いいえ、2 疑わしい、5 確実) X10 7.ヘマトクリット X6 8. 体重 (1-wt/std wt) [x]100 (符号に従って加算または減算) X1 合計スコア すべてのスコアを加算して指数スコアを計算します。 スコアが 150 未満の場合は、非活動性疾患と見なされます。 150-219 は軽度の疾患、220-450 は中等度の活動性疾患、450 を超えると重篤な疾患と見なされます。 ベースラインからの 100 を超える増加は、この研究の再発と見なされます。 Harvey Bradshaw 指数 (HBI) / 修正 CDAI CDAI では、患者は 7 日間の日記を維持する必要がありますが、これは困難な場合があります。 Mayo Clinic Disease Activity Index は、過去 24 時間の症状と兆候のみを調べます。 また、元の 8 つのコンポーネントを 5 つに減らします。下痢止めの使用、ヘマトクリットレベル、体重の除去。 Mayo Clinic Disease Activity Index は、112 人の患者を対象とした最初の前向き研究で CDAI と 93% の相関がありました。

1. 全般的な健康状態 (0 = 非常に良好、1 = 平均をわずかに下回る、2 = 良くない、3 = 非常に良くない、4

   =ひどい）

2. 腹痛 (0 = なし、1 = 軽度、2 = 中程度、3 = 重度)
3. 1日あたりの液体便の数
4. 腹部腫瘤 (0 = なし、1 = 疑わしい、2 = 明確、3 = 圧痛)

5. 合併症 (各 1 ポイント) - 関節痛 - ブドウ膜炎 - 結節性紅斑 - アフタ性潰瘍

   -壊疽性膿皮症

   - 肛門裂傷

   • 新しいフィスチュラ
   • 膿瘍スコア <5 寛解 5-7 軽度の疾患 8-16 中等度の疾患 >16 重篤な疾患2 週間および/またはクルクミン 2 gm PO を毎日 3 か月間、またはプラセボ。 治療期間中およびフォローアップ期間中、患者は、研究期間中の変更を許可せずに、アザチオプリンおよび5-アミノサリチル酸の通常の用量で継続されます。 患者は、症状と有害事象の毎日の日記を維持します。 血液検査と便検査を伴う予定された通院は、ベースライン、1 週目、1 か月目、3 か月目、6 か月目になります。

自宅の患者日誌に毎日記録されるデータ

1. 全般的な健康状態 (非常に良好 / 標準よりわずかに低い / 悪い / 非常に悪い / ひどい)
2. 軟便（液体または軟便）の 1 日あたりの回数
3. 腹痛（なし / 軽度 / 中等度 / 重度）
4. 腹部腫瘤
5. 腸管外症状（関節痛・ブドウ膜炎・結節性紅斑・アフタ性潰瘍・壊疽性膿皮症・活動性裂肛・新瘻・膿瘍）
6. 有害事象アレルギー性薬物反応 ｂ． 自然の病気の経過で予想される以上の病気の悪化 ｉ．試験開始から４週間後にベースラインから１００を超えるＣＤＡＩスコアの上昇、またはベースラインから３のハービー・ブラッドショー指数の上昇 ｉｉ． 登録から4週間後の腸管外症状の新規発症または悪化