Sikkerhed og effektivitet af Artesunate & Curcumin ved Crohns sygdom

Primært mål: At studere sikkerheden, tolerabiliteten og effektiviteten af ​​Artesunate og Curcumin hos patienter med Crohns sygdom, som har igangværende kliniske og biokemiske tegn på sygdomsaktivitet trods behandling med azathioprin.

Sekundære mål:

1. At undersøge effekten af ​​artesunate og curcumin på azathioprin-metabolitter
2. At undersøge de mekanistiske veje, gennem hvilke artesunate og curcumin virker

Slutpunkter:

Primære endepunkter

1. Remission af sygdom som defineret ved et Crohns sygdomsaktivitetsindeks (CDAI < 150) efter 3 måneder.
2. Uønskede hændelser Sekundære endepunkter

1. Remission (CDAI < 150) efter 1 uge, 1 måned og 6 måneder
2. Remission eller respons (reduktion i CDAI på >100) efter 1 uge, 1 måned, 3 måneder og 6 måneder
3. Ændring i CDAI-score efter 1 uge, 1 måned, 3 måneder og 6 måneder
4. Tid til remission ifølge patientens symptomdagbog, Harvey Bradshaw-score < 5
5. Antal dage, hvor Harvey-Bradshaw indeksscore var mindre end 5 efter 1 uge, 1 måned, 3 måneder og 6 måneder.
6. Ændring i c-reaktivt protein og fækalt calprotectin efter 1 uge, 1 måned, 3 måneder og seks måneder
7. Ændring fra baseline i niveauer af thiopurin-metabolitter 6-thioguanin og 6-methylmercaptopurin efter 1 uge Exploratory endpoints

1. Ændring fra baseline af tumornekrosefaktor-alfa, oxidative stressmarkører efter 1 uge, 1 måned, 3 måneder og 6 måneder SYGDOMSTILSTAND: Crohns sygdom i en kronisk inflammatorisk sygdom i tarmen, der behandles med livslang immunsuppressiv medicin. Efter en indledende behandling med steroider for at inducere kontrol af sygdommen, opnås opretholdelse af remission ved langvarig brug af azathioprin. Den langsigtede virkning af azathioprin til opretholdelse af remission er omkring 45 %.

Behov for alternative lægemidler: I de vestlige lande anvendes antitumornekrosefaktor (infliximab og adalimumab) behandling i stigende grad til sygdom, der ikke reagerer på azathioprin.

En sådan behandling er meget dyr (2,7 lakhs indisk rupee om året for en adalimumab-biomimiker) og har potentiale til at reaktivere latent tuberkulose (~10%).

MULIG LØSNING: For nylig har flere arbejdere rettet deres opmærksomhed mod de kraftige antiinflammatoriske egenskaber af naturligt forekommende stoffer som artemisininer og curcumin. De har begge vist lovende antiinflammatoriske egenskaber i et lille antal patienter såvel som i dyremodeller. Artesunate har vist sig at undertrykke tumornekrosefaktor-a-ekspression og T-hjælper (Th)1/Th17-responser i en trinitrobenzensulfonsyre-colitis-model. Curcumin har også vist sig at have en beskyttende virkning i en murin model af dextransulfat-natrium-induceret colitis gennem modulering af tumornekrosefaktor-alfa-frigivelse. Det er blevet undersøgt hos patienter med aktiv og hvilende colitis ulcerosa og har vist sig at være gavnligt sammenlignet med placebo.

Sikkerhedsdata:

ARTESUNATE:

Artesunate er godkendt til behandling af malaria og er på Verdenssundhedsorganisationens liste over essentielle lægemidler. Artesunat har en hemisuccinatgruppe, som giver væsentlig vandopløselighed og høj oral biotilgængelighed og derfor en bekvem oral administrationsvej. Artesunate har en god sikkerheds- og tolerabilitetsprofil, da det er blevet brugt til at behandle millioner af voksne og børn globalt. Det har en renal udskillelsesmetode og elimineres hurtigt med en halveringstid på 0,5 til 1,5 time. Den anbefalede behandling af svær malaria er intravenøs artesunat 2,4 mg/kg/dosis stat, efterfulgt af 2,4 mg/kg/dosis efter 12 timer, 24 timer og 48 timer. Dette efterfølges af et oralt regime indeholdende artesunat 200 mg dagligt (for kropsvægt > 36 kg) i 3 dage. Artesunate er blevet brugt oralt i en dosis på 200 mg dagligt som neoadjuverende terapi ved kolorektal cancer i en varighed på 2 uger7

. Artesunate er blevet brugt som en daglig oral dosis på 100 mg i en varighed på 1 måned til et 12-årigt barn med Cytomegalovirus-infektion. Artesunate er blevet administreret som en daglig intravenøs dosis, initieret ved 180 mg og eskaleret til 240 mg, til en postnyretransplanteret patient i 20 dage. Hæmolyse kan forekomme 1 til 3 uger efter artesunat-administration og menes at være forårsaget på grund af synkron clearance af en gang inficerede erytrocytter. Dette problem forventes ikke i vores undersøgelsespopulation. Overfølsomhedsreaktioner er blevet beskrevet med oralt artesunat (hyppighed ikke defineret). QT-forlængelse er blevet rapporteret med andre artemisininderivater.

CURCUMIN:

Curcumin er blevet brugt i det indiske køkken og traditionel medicin i århundreder. Det har lav opløselighed i vandig opløsning og giver lave serumniveauer efter oral administration. I tilfælde af inflammatorisk tarmsygdom, hvor det påkrævede virkningssted er tarmen, kan systemisk absorption være mindre relevant. Curcumin og dets reducerede metabolitter gennemgår konjugering i leveren. Curcumin har en halveringstid på 6-7 timer. Det har vist sig at være sikkert ved orale doser på 2 gm og 3 gm om dagen hos patienter med colitis ulcerosa i op til 1 år. I en dosistitreringsundersøgelse udført hos børn med inflammatorisk tarmsygdom blev 2 g curcumin to gange dagligt godt tolereret.

Doseringsplan:

Artesunate 4 mg/kg/dosis til maksimalt 200 mg PO dagligt x 2 uger. Hvis patienten vejer mindre end 50 kg, reduceres dosis til 150 eller 100 mg, og det sikres, at den ikke overstiger 4 mg/kg/dosis. Curcumin vil blive startet samtidig med en dosis på 2 g dagligt og fortsættes i 13 uger.

INSTRUMENTER TIL MÅLING AF SYGDOMSAKTIVITET:

Der er udviklet adskillige sygdomsaktivitetsindeks, der sigter mod at måle sygdommens sværhedsgrad. Vi vil bruge Crohns sygdomsaktivitetsindeks (CDAI) og Harvey Bradshaw indeks (HBI) til at vurdere sværhedsgraden af ​​sygdommen i vores undersøgelsespopulation. CDAI-scoren, som kræver et hospitalsbesøg, vil blive registreret under hvert patientbesøg. HBI kan beregnes ud fra patientens daglige symptomdagbog, som patienterne skal føre derhjemme. Patienter, der afbryder undersøgelsesmedicin, vil også blive bedt om at føre symptomdagbogen

Crohns sygdoms aktivitetsindeks:

CDAI er et sygdomsspecifikt indeks, som tager højde for aktiviteten af ​​Crohns sygdom i 8 domæner, som hver evaluerer et specifikt aspekt af CD. Den overordnede score, som spænder fra 0 til 600, er summen af ​​vægtede point for hvert element og giver en numerisk værdi af sygdomsaktivitet. Det har været i brug i over 30 år i kliniske forsøg.

Alle de parametre, der bruges i CDAI, er anerkendte kliniske træk ved CD og blev udvalgt af en ekspertgruppe af gastroenterologer og kan som sådan anses for at have indholdsvaliditet. I de fleste tilfælde afspejler CDAI sygdommens sværhedsgrad og kan derfor anses for at have indholdsvaliditet. CDAI-stigning er blevet bemærket før eksacerbationer. Det kan anses for at besidde kriterievaliditet, da der ikke er nogen guldstandard at måle på og med årene er blevet guldstandarden i sig selv.

CDAI har begrænsninger i den pædiatriske population, patienter med stomi og dem med strikturer.

Komponenter af Crohn's Disease Activity Index (CDAI) 1. Antal flydende/blød afføring (hver dag i 7 dage) x2 2. Mavesmerter, sum af 7 daglige vurderinger (0 ingen, 1 mild, 2 moderat, 3 svær) X5 3. Generel velvære, sum af 7 daglige vurderinger (0 generelt godt, 1 lidt under pari, 2 dårlig, 3 meget dårlig, 4 frygtelig) x7 4. Antal listede komplikationer (gigt eller artralgi, iritis eller uveitis, erythema nodosum eller pyoderma gangrenosum eller aphthous stomatitis, analfissur eller fistel eller byld, anden fistel, feber over 37,8°C/100°F) x20 5. Brug af diphenoxylat eller loperamid til diarré (0 nej, 1 ja) X30 6. Abdominal masse (0 nej, 2 tvivlsom, 5 bestemte) X10 7. Hæmatokrit X6 8. Kropsvægt (1-wt/std wt) [gange]100 (tillægge eller subtrahere i henhold til fortegn) X1 Samlet score Indeksscore beregnes ved at lægge alle scorerne sammen. En score <150 betragtes som inaktiv sygdom; 150-219 mild sygdom, 220-450 moderat aktiv sygdom, mens >450 betragtes som alvorlig sygdom. En stigning på over 100 fra baseline vil blive betragtet som tilbagefald for denne undersøgelse. Harvey Bradshaw indeks (HBI) / modificeret CDAI CDAI kræver, at en patient fører en 7-dages dagbog, hvilket kan vise sig at være svært. Mayo Clinic Disease Activity Index ser kun på symptomer og tegn i løbet af de sidste 24 timer. Det reducerer også de originale 8 komponenter til 5; fjerner brug af anti-diarré, hæmatokritniveau og kropsvægt. Mayo Clinic Disease Activity Index havde en 93% korrelation til CDAI i en original prospektiv undersøgelse af 112 patienter.

1. Generel velbefindende (0 = meget godt, 1 = lidt under gennemsnittet, 2 = dårligt, 3 = meget dårligt, 4

   = forfærdeligt)

2. Mavesmerter (0 = ingen, 1 = mild, 2 = moderat, 3 = svær
3. Antal flydende afføring pr. dag
4. Abdominal masse (0 = ingen, 1 = tvivlsom, 2 = bestemt, 3 = øm)

5. Komplikationer (1 point for hver) - Artralgi - Uveitis - Erythema Nodosum - Aftøse sår

   - Pyoderma Gangrenosum

   - Analfissur

   • Ny fistel
   • Absces-score <5 Remission 5-7 Mild sygdom 8-16 Moderat sygdom >16 Svær sygdom Fyrre patienter vil blive randomiseret i et 1:1:1:1-forhold i 4 grupper i et 2x2-faktorielt design for at modtage artesunate 200 mg PO dagligt i 2 uger og/eller Curcumin 2 g PO dagligt i 3 måneder eller placebo. I løbet af behandlingsperioden og opfølgningsperioden vil patienterne fortsætte med deres almindelige dosis azathioprin og 5-aminosalicylsyre uden ændring tilladt i undersøgelsesperioden. Patienterne vil føre en daglig dagbog over symptomer og uønskede hændelser. Planlagte hospitalsbesøg med blod- og afføringsprøver vil være ved baseline, uge ​​1, måned 1, måned 3 og måned 6.

Data, der vil blive registreret dagligt i patientdagbogen derhjemme

1. generelt velvære (meget godt / lidt under pari / dårligt / meget dårligt / forfærdeligt)
2. antal løs (flydende eller blød) afføring om dagen
3. mavesmerter (ingen / mild / moderat / svær)
4. abdominal masse
5. ekstraintestinale manifestationer (artralgi / uveitis / erythema nodosum / aphthous ulcera / pyoderma gangrenosum / aktiv analfissur / ny fistel / byld)
6. uønskede hændelser a. allergisk lægemiddelreaktion b. forværring af sygdommen mere end forventet i det naturlige sygdomsforløb i. Stigning i CDAI-score på > 100 fra baseline eller Harvey-Bradshaw-indeks på 3 fra baseline efter 4 uger fra studiestart ii. Ny indtræden eller forværring af ekstraintestinale manifestationer efter 4 uger fra indskrivning