Sicherheit und Wirksamkeit von Artesunat und Curcumin bei Morbus Crohn

Primäres Ziel: Untersuchung der Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Artesunat und Curcumin bei Patienten mit Morbus Crohn, bei denen trotz Behandlung mit Azathioprin anhaltende klinische und biochemische Anzeichen einer Krankheitsaktivität vorliegen.

Sekundäre Ziele:

1. Es sollte die Wirkung von Artesunat und Curcumin auf Azathioprin-Metaboliten untersucht werden
2. Untersuchung der mechanistischen Wege, über die Artesunat und Curcumin wirken

Endpunkte:

Primäre Endpunkte

1. Remission der Krankheit, definiert durch einen Morbus-Crohn-Aktivitätsindex (CDAI < 150) nach 3 Monaten.
2. Nebenwirkungen Sekundäre Endpunkte

1. Remission (CDAI < 150) nach 1 Woche, 1 Monat und 6 Monaten
2. Remission oder Ansprechen (Reduktion des CDAI um > 100) nach 1 Woche, 1 Monat, 3 Monaten und 6 Monaten
3. Veränderung des CDAI-Scores nach 1 Woche, 1 Monat, 3 Monaten und 6 Monaten
4. Zeit bis zur Remission laut Symptomtagebuch des Patienten, Harvey-Bradshaw-Score < 5
5. Anzahl der Tage, an denen der Harvey-Bradshaw-Indexwert nach 1 Woche, 1 Monat, 3 Monaten und 6 Monaten weniger als 5 betrug.
6. Veränderung des c-reaktiven Proteins und des fäkalen Calprotectins nach 1 Woche, 1 Monat, 3 Monaten und 6 Monaten
7. Veränderung der Konzentrationen der Thiopurin-Metaboliten 6-Thioguanin und 6-Methylmercaptopurin gegenüber dem Ausgangswert nach 1 Woche Explorative Endpunkte

1. Veränderung von Tumornekrosefaktor-alpha, oxidativen Stressmarkern nach 1 Woche, 1 Monat, 3 Monaten und 6 Monaten gegenüber dem Ausgangswert KRANKHEITSZUSTAND: Morbus Crohn bei einer chronisch entzündlichen Erkrankung des Darms, die mit lebenslangen immunsuppressiven Medikamenten behandelt wird. Nach einer anfänglichen Behandlung mit Steroiden zur Induktion der Krankheitskontrolle wird die Aufrechterhaltung der Remission durch die Langzeitanwendung von Azathioprin erreicht. Die langfristige Wirksamkeit von Azathioprin zur Aufrechterhaltung der Remission liegt bei etwa 45 %.

Bedarf an alternativen Medikamenten: In den westlichen Ländern wird eine Anti-Tumor-Nekrose-Faktor-Therapie (Infliximab und Adalimumab) zunehmend bei Krankheiten eingesetzt, die nicht auf Azathioprin ansprechen.

Eine solche Behandlung ist sehr teuer (2,7 Lakhs indische Rupie pro Jahr für ein Adalimumab-Biomimetikum) und hat das Potenzial, eine latente Tuberkulose zu reaktivieren (~10 %).

MÖGLICHE LÖSUNG: In letzter Zeit haben mehrere Forscher ihre Aufmerksamkeit auf die starken entzündungshemmenden Eigenschaften natürlich vorkommender Substanzen wie Artemisinine und Curcumin gerichtet. Beide haben bei einer kleinen Anzahl von Patienten sowie in Tiermodellen vielversprechende entzündungshemmende Eigenschaften gezeigt. Es wurde gezeigt, dass Artesunat die Tumornekrosefaktor-α-Expression und die T-Helfer (Th)1/Th17-Antworten in einem Trinitrobenzol-Sulfonsäure-Colitis-Modell unterdrückt. Auch Curcumin hat in einem Mausmodell der Dextransulfatnatrium-induzierten Colitis durch Modulation der Freisetzung des Tumornekrosefaktors alpha eine schützende Wirkung gezeigt. Es wurde bei Patienten mit aktiver und ruhender Colitis ulcerosa untersucht und hat sich im Vergleich zu Placebo als vorteilhaft erwiesen.

Sicherheitsdaten:

KÜNSTLER:

Artesunat ist für die Behandlung von Malaria zugelassen und steht auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation. Artesunat hat eine Hemisuccinatgruppe, die eine beträchtliche Wasserlöslichkeit und eine hohe orale Bioverfügbarkeit und daher einen bequemen oralen Verabreichungsweg verleiht. Artesunat hat ein gutes Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil, da es zur Behandlung von Millionen von Erwachsenen und Kindern weltweit eingesetzt wurde. Es wird renal ausgeschieden und mit einer Halbwertszeit von 0,5 bis 1,5 Stunden schnell eliminiert. Die empfohlene Behandlung schwerer Malaria ist intravenöses Artesunat 2,4 mg/kg/Dosis stat, gefolgt von 2,4 mg/kg/Dosis nach 12 Stunden, 24 Stunden und 48 Stunden. Darauf folgt eine orale Therapie mit 200 mg Artesunat pro Tag (bei einem Körpergewicht > 36 kg) für 3 Tage. Artesunat wurde oral in einer Dosis von 200 mg pro Tag als neoadjuvante Therapie bei Darmkrebs über einen Zeitraum von 2 Wochen angewendet7

. Artesunat wurde als tägliche orale Dosis von 100 mg über einen Zeitraum von 1 Monat bei einem 12-jährigen Kind mit Cytomegalovirus-Infektion angewendet. Artesunat wurde einem Patienten nach einer Nierentransplantation 20 Tage lang als tägliche intravenöse Dosis verabreicht, die mit 180 mg begonnen und auf 240 mg gesteigert wurde. Eine Hämolyse kann 1 bis 3 Wochen nach der Verabreichung von Artesunat auftreten und wird vermutlich durch die synchrone Clearance einmal infizierter Erythrozyten verursacht. Dieses Problem ist in unserer Studienpopulation nicht zu erwarten. Überempfindlichkeitsreaktionen wurden mit oralem Artesunat beschrieben (Häufigkeit nicht definiert). Bei anderen Artemisinin-Derivaten wurde über QT-Verlängerung berichtet.

KURKUMIN:

Curcumin wird seit Jahrhunderten in der indischen Küche und traditionellen Medizin verwendet. Es hat eine geringe Löslichkeit in wässriger Lösung und ergibt nach oraler Verabreichung niedrige Serumspiegel. Bei entzündlichen Darmerkrankungen, bei denen der erforderliche Wirkort der Darm ist, kann die systemische Resorption weniger relevant sein. Curcumin und seine reduzierten Metaboliten werden in der Leber konjugiert. Curcumin hat eine Halbwertszeit von 6-7 Stunden. Es hat sich bei oralen Dosen von 2 g und 3 g pro Tag bei Patienten mit Colitis ulcerosa für bis zu 1 Jahr als sicher erwiesen. In einer Dosistitrationsstudie, die bei Kindern mit entzündlichen Darmerkrankungen durchgeführt wurde, wurden zweimal täglich 2 g Curcumin gut vertragen.

Dosierungsplan:

Artesunat 4 mg/kg/Dosis bis maximal 200 mg p.o. täglich x 2 Wochen. Wenn der Patient weniger als 50 kg wiegt, wird die Dosis auf 150 oder 100 mg reduziert, wobei darauf zu achten ist, dass 4 mg/kg/Dosis nicht überschritten werden. Curcumin wird gleichzeitig mit einer Dosis von 2 g täglich begonnen und 13 Wochen lang fortgesetzt.

INSTRUMENTE ZUR MESSUNG DER KRANKHEITSAKTIVITÄT:

Es wurden mehrere Krankheitsaktivitätsindizes entwickelt, die darauf abzielen, den Schweregrad der Krankheit zu messen. Wir werden den Crohn's DIsease Activity Index (CDAI) und den Harvey Bradshaw Index (HBI) verwenden, um die Schwere der Erkrankung in unserer Studienpopulation zu beurteilen. Der CDAI-Score, der einen Krankenhausbesuch erfordert, wird bei jedem Patientenbesuch aufgezeichnet. Der HBI kann aus dem täglichen Symptomtagebuch des Patienten berechnet werden, das der Patient zu Hause führt. Patienten, die die Studienmedikamente absetzen, werden ebenfalls gebeten, das Symptomtagebuch zu führen

Aktivitätsindex für Morbus Crohn:

CDAI ist ein krankheitsspezifischer Index, der die Aktivität von Morbus Crohn in 8 Bereichen berücksichtigt, von denen jeder einen spezifischen Aspekt von CD bewertet. Die Gesamtpunktzahl, die von 0 bis 600 reicht, ist die Summe der gewichteten Punktzahlen jedes Elements und liefert einen numerischen Wert der Krankheitsaktivität. Es wird seit über 30 Jahren in klinischen Studien eingesetzt.

Alle in CDAI verwendeten Parameter sind anerkannte klinische Merkmale von CD und wurden von einer Expertengruppe von Gastroenterologen ausgewählt und können als solche als inhaltsvalid betrachtet werden. In den meisten Fällen spiegelt der CDAI die Schwere der Erkrankung wider und kann daher als inhaltsvalid betrachtet werden. Ein CDAI-Anstieg wurde vor Exazerbationen festgestellt. Es kann davon ausgegangen werden, dass es Kriterienvalidität besitzt, da es keinen Goldstandard gibt, an dem man sich messen kann, und im Laufe der Jahre selbst zum Goldstandard geworden ist.

CDAI hat Einschränkungen bei der pädiatrischen Population, Patienten mit Stoma und solchen mit Strikturen.

Bestandteile des Morbus-Crohn-Aktivitätsindex (CDAI) 1. Anzahl flüssiger/weicher Stühle (jeden Tag für 7 Tage) x2 2. Bauchschmerzen, Summe aus 7 Tagesbewertungen (0 keine, 1 leicht, 2 mäßig, 3 stark) X5 3. Allgemeines Wohlbefinden, Summe aus 7 Tagesbewertungen (0 im Allgemeinen gut, 1 leicht unterdurchschnittlich, 2 schlecht, 3 sehr schlecht, 4 schrecklich) x7 4. Anzahl der aufgelisteten Komplikationen (Arthritis oder Arthralgie, Iritis oder Uveitis, Erythema nodosum oder Pyoderma gangraenosum oder aphthöse Stomatitis, Analfissur oder Fistel oder Abszess, andere Fisteln, Fieber über 37,8°C/100°F) x20 5. Anwendung von Diphenoxylat oder Loperamid bei Durchfall (0 nein, 1 ja) X30 6. Raumforderung im Abdomen (0 nein, 2 fraglich, 5 sicher) x10 7. Hämatokrit X6 8. Körpergewicht (1-wt/std wt) [mal] 100 (je nach Vorzeichen addieren oder subtrahieren) X1 Gesamtpunktzahl Die Indexpunktzahl wird durch Addition aller Punktzahlen berechnet. Ein Score < 150 gilt als inaktive Erkrankung; 150-219 leichte Erkrankung, 220-450 mäßig aktive Erkrankung, während >450 als schwere Erkrankung gilt. Ein Anstieg von über 100 gegenüber dem Ausgangswert wird für diese Studie als Rückfall betrachtet. Harvey-Bradshaw-Index (HBI) / modifizierter CDAI Der CDAI verlangt von einem Patienten, ein 7-Tage-Tagebuch zu führen, was sich als schwierig erweisen kann. Der Krankheitsaktivitätsindex der Mayo Clinic betrachtet nur die Symptome und Anzeichen der letzten 24 Stunden. Es reduziert auch die ursprünglichen 8 Komponenten auf 5; Entfernung von Mitteln gegen Durchfall, Hämatokritspiegel und Körpergewicht. Der Mayo Clinic Disease Activity Index wies in der ursprünglichen prospektiven Studie mit 112 Patienten eine Korrelation von 93 % mit CDAI auf.

1. Allgemeines Wohlbefinden (0 = sehr gut, 1 = etwas unterdurchschnittlich, 2 = schlecht, 3 = sehr schlecht, 4

   = schrecklich)

2. Bauchschmerzen (0 = keine, 1 = leicht, 2 = mäßig, 3 = stark
3. Anzahl flüssiger Stühle pro Tag
4. Abdominalmasse (0 = keine, 1 = zweifelhaft, 2 = eindeutig, 3 = schmerzhaft)

5. Komplikationen (jeweils 1 Punkt) - Arthralgie - Uveitis - Erythema nodosum - Aphthen

   - Pyoderma gangraenosum

   - Analfissur

   • Neue Fistel
   • Abszessbewertung <5 Remission 5-7 leichte Erkrankung 8-16 mittelschwere Erkrankung >16 schwere Erkrankung Vierzig Patienten werden in einem Verhältnis von 1:1:1:1 in 4 Gruppen in einem 2x2-faktoriellen Design randomisiert, um täglich 200 mg Artesunat PO zu erhalten für 2 Wochen und/oder Curcumin 2 g p.o. täglich für 3 Monate oder Placebo. Während des Behandlungszeitraums und des Nachbeobachtungszeitraums erhalten die Patienten weiterhin ihre reguläre Dosis von Azathioprin und 5-Aminosalicylsäure, wobei während des Studienzeitraums keine Änderung zulässig ist. Die Patienten führen ein tägliches Tagebuch über Symptome und unerwünschte Ereignisse. Geplante Krankenhausbesuche mit Blut- und Stuhltests finden zu Studienbeginn, Woche 1, Monat 1, Monat 3 und Monat 6 statt.

Daten, die täglich im Patiententagebuch zu Hause erfasst werden

1. Allgemeines Wohlbefinden (sehr gut / leicht unterdurchschnittlich / schlecht / sehr schlecht / schrecklich)
2. Anzahl weicher (flüssiger oder weicher) Stühle pro Tag
3. Bauchschmerzen (keine / leicht / mäßig / stark)
4. Bauch Masse
5. extraintestinale Manifestationen (Arthralgie / Uveitis / Erythema nodosum / Aphthen / Pyoderma gangraenosum / aktive Analfissur / neue Fistel / Abszess)
6. unerwünschte Ereignisse a. allergische Arzneimittelreaktion b. Verschlechterung der Krankheit stärker als im natürlichen Krankheitsverlauf erwartet i. Anstieg des CDAI-Scores von > 100 gegenüber dem Ausgangswert oder Harvey-Bradshaw-Index von 3 gegenüber dem Ausgangswert nach 4 Wochen nach Studienbeginn ii. Neuauftreten oder Verschlimmerung extraintestinaler Manifestationen nach 4 Wochen nach Einschreibung