Seguridad y eficacia del artesunato y la curcumina en la enfermedad de Crohn

Objetivo primario: Estudiar la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia del artesunato y la curcumina en pacientes con enfermedad de Crohn, que tienen evidencia clínica y bioquímica continua de actividad de la enfermedad a pesar del tratamiento con azatioprina.

Objetivos secundarios:

1. Investigar el efecto del artesunato y la curcumina sobre los metabolitos de azatioprina
2. Investigar las vías mecanicistas a través de las cuales actúan el artesunato y la curcumina.

Puntos finales:

Puntos finales primarios

1. Remisión de la enfermedad definida por el índice de actividad de la enfermedad de Crohn (CDAI < 150) a los 3 meses.
2. Eventos adversos Criterios de valoración secundarios

1. Remisión (CDAI < 150) después de 1 semana, 1 mes y 6 meses
2. Remisión o respuesta (reducción en CDAI de >100) después de 1 semana, 1 mes, 3 meses y 6 meses
3. Cambio en la puntuación CDAI después de 1 semana, 1 mes, 3 meses y 6 meses
4. Tiempo hasta la remisión según el diario de síntomas del paciente, puntuación de Harvey Bradshaw < 5
5. Número de días en los que la puntuación del índice de Harvey-Bradshaw fue inferior a 5 después de 1 semana, 1 mes, 3 meses y 6 meses.
6. Cambio en la proteína c reactiva y la calprotectina fecal después de 1 semana, 1 mes, 3 meses y seis meses
7. Cambio desde el inicio, en los niveles de metabolitos de tiopurina 6-tioguanina y 6-metilmercaptopurina después de 1 semana Criterios de valoración exploratorios

1. Cambio desde el inicio del factor de necrosis tumoral alfa, marcadores de estrés oxidativo después de 1 semana, 1 mes, 3 meses y 6 meses CONDICIÓN DE LA ENFERMEDAD: enfermedad de Crohn en una enfermedad inflamatoria crónica del intestino que se trata con medicación inmunosupresora de por vida. Después de un curso inicial de esteroides para inducir el control de la enfermedad, el mantenimiento de la remisión se logra mediante el uso a largo plazo de azatioprina. La eficacia a largo plazo de la azatioprina para el mantenimiento de la remisión es de alrededor del 45%.

Necesidad de medicamentos alternativos: en los países occidentales, la terapia con factor de necrosis antitumoral (infliximab y adalimumab) se usa cada vez más para enfermedades que no responden a la azatioprina.

Dicho tratamiento es muy costoso (2,7 lakhs de rupias indias por año para un biomimético de adalimumab) y tiene el potencial de reactivar la tuberculosis latente (~10%).

POSIBLE SOLUCIÓN: Recientemente, varios trabajadores han centrado su atención en las poderosas propiedades antiinflamatorias de sustancias naturales como las artemisininas y la curcumina. Ambos han mostrado propiedades antiinflamatorias prometedoras en un pequeño número de pacientes, así como en modelos animales. Se ha demostrado que el artesunato suprime la expresión del factor de necrosis tumoral-α y las respuestas T-helper (Th)1/Th17 en un modelo de colitis por ácido trinitrobenceno sulfónico. También se ha demostrado que la curcumina tiene un efecto protector en un modelo murino de colitis inducida por sulfato de dextrano sódico, a través de la modulación de la liberación del factor alfa de necrosis tumoral. Se ha estudiado en pacientes con colitis ulcerosa activa y latente, y ha demostrado ser beneficioso en comparación con el placebo.

Datos de seguridad:

ARTESUNATO:

El artesunato está aprobado para el tratamiento de la malaria y está en la lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud. El artesunato tiene un grupo hemisuccinato que le confiere una solubilidad en agua sustancial y una alta biodisponibilidad oral y, por lo tanto, una vía de administración oral conveniente. El artesunato tiene un buen perfil de seguridad y tolerabilidad, ya que se ha utilizado para tratar a millones de adultos y niños en todo el mundo. Tiene un modo de excreción renal y se elimina rápidamente con una vida media de 0,5 a 1,5 horas. El tratamiento recomendado para la malaria grave es artesunato intravenoso 2,4 mg/kg/dosis inmediata, seguido de 2,4 mg/kg/dosis a las 12, 24 y 48 horas. A esto le sigue un régimen oral que contiene artesunato 200 mg al día (para peso corporal > 36 kg) durante 3 días. El artesunato se ha utilizado por vía oral a una dosis de 200 mg al día como terapia neoadyuvante en el cáncer colorrectal durante 2 semanas7

. El artesunato se ha utilizado como una dosis oral diaria de 100 mg durante un mes en un niño de 12 años con infección por citomegalovirus. El artesunato se administró como una dosis intravenosa diaria, iniciada con 180 mg y escalada a 240 mg, en un paciente con trasplante renal durante 20 días. La hemólisis puede ocurrir de 1 a 3 semanas después de la administración de artesunato, y se cree que es causada por la eliminación sincrónica de los eritrocitos una vez infectados. Este problema no se prevé en nuestra población de estudio. Se han descrito reacciones de hipersensibilidad con artesunato oral (frecuencia no definida). Se ha informado prolongación del intervalo QT con otros derivados de la artemisinina.

CURCUMINA:

La curcumina se ha utilizado en la cocina india y en la medicina tradicional durante siglos. Tiene baja solubilidad en solución acuosa y produce niveles séricos bajos después de la administración oral. En el contexto de la enfermedad inflamatoria intestinal donde el sitio de acción requerido es el intestino, la absorción sistémica puede ser menos relevante. La curcumina y sus metabolitos reducidos se conjugan en el hígado. La curcumina tiene una vida media de 6-7 horas. Se ha encontrado que es seguro en dosis orales de 2 g y 3 g al día en pacientes con colitis ulcerosa, hasta por 1 año. En un estudio de titulación de dosis realizado en niños con enfermedad inflamatoria intestinal, se toleraron bien 2 g dos veces al día de curcumina.

Plan de dosificación:

Artesunato 4 mg/kg/dosis hasta un máximo de 200 mg PO diarios x 2 semanas. Si el paciente pesa menos de 50 kg, se reducirá la dosis a 150 ó 100 mg, procurando que no supere los 4 mg/kg/dosis. La curcumina se iniciará concomitantemente a una dosis de 2 g al día y se continuará durante 13 semanas.

INSTRUMENTOS PARA MEDIR LA ACTIVIDAD DE LA ENFERMEDAD:

Se han desarrollado varios índices de actividad de la enfermedad destinados a medir la gravedad de la enfermedad. Usaremos el índice de actividad de la enfermedad de Crohn (CDAI) y el índice de Harvey Bradshaw (HBI) para evaluar la gravedad de la enfermedad en nuestra población de estudio. El puntaje CDAI que necesita una visita al hospital se registrará durante cada visita del paciente. El HBI se puede calcular a partir del diario de síntomas diarios del paciente que los pacientes mantendrán en casa. A los pacientes que descontinúen los medicamentos del estudio también se les pedirá que lleven un diario de síntomas.

Índice de actividad de la enfermedad de Crohn:

El CDAI es un índice específico de enfermedad que considera la actividad de la enfermedad de Crohn en 8 dominios, cada uno de los cuales evalúa un aspecto específico de la EC. La puntuación global, que oscila entre 0 y 600, es la suma de las puntuaciones ponderadas de cada elemento y proporciona un valor numérico de la actividad de la enfermedad. Ha estado en uso durante más de 30 años en ensayos clínicos.

Todos los parámetros utilizados en CDAI son características clínicas reconocidas de la EC y fueron seleccionados por un grupo experto de gastroenterólogos y, como tales, se puede considerar que poseen validez de contenido. En la mayoría de las circunstancias, CDAI refleja la gravedad de la enfermedad y, por lo tanto, se puede considerar que tiene validez de contenido. Se ha observado un aumento de CDAI antes de las exacerbaciones. Se puede considerar que posee validez de criterio, ya que no existe un estándar de oro contra el cual medir y, con el paso de los años, se ha convertido en el estándar de oro en sí mismo.

CDAI tiene limitaciones en la población pediátrica, pacientes con estoma y con estenosis.

Componentes del índice de actividad de la enfermedad de Crohn (CDAI) 1. Número de deposiciones líquidas/blandas (cada día durante 7 días) x2 2. Dolor abdominal, suma de 7 calificaciones diarias (0 ninguno, 1 leve, 2 moderado, 3 severo) X5 3. Bienestar general, suma de 7 calificaciones diarias (0 generalmente bien, 1 ligeramente por debajo del par, 2 mal, 3 muy mal, 4 terrible) x7 4. Número de complicaciones enumeradas (artritis o artralgia, iritis o uveítis, eritema nodoso o pioderma gangrenoso o estomatitis aftosa, fisura o fístula anal o absceso, otra fístula, fiebre de más de 37,8 °C/100 °F) x20 5. Uso de difenoxilato o loperamida para la diarrea (0 no, 1 sí) X30 6. Masa abdominal (0 no, 2 cuestionables, 5 definitivas) X10 7. Hematocrito X6 8. Peso corporal (1-wt/std wt) [veces] 100 (sumar o restar según el signo) X1 Puntuación total La puntuación del índice se calcula sumando todas las puntuaciones. Una puntuación <150 se considera enfermedad inactiva; 150-219 enfermedad leve, 220-450 enfermedad moderadamente activa, mientras que >450 se considera enfermedad grave. Un aumento de más de 100 desde el inicio se considerará una recaída para este estudio. Índice de Harvey Bradshaw (HBI) / CDAI modificado El CDAI requiere que el paciente mantenga un diario de 7 días, lo que puede resultar difícil. El índice de actividad de la enfermedad de Mayo Clinic analiza solo los síntomas y signos durante las últimas 24 horas. También reduce los 8 componentes originales a 5; eliminando el uso de antidiarreicos, el nivel de hematocrito y el peso corporal. El índice de actividad de la enfermedad de Mayo Clinic tuvo una correlación del 93 % con el CDAI en un estudio prospectivo original de 112 pacientes.

1. Bienestar general (0 = muy bien, 1 = ligeramente por debajo del promedio, 2 = malo, 3 = muy malo, 4

   = horrible)

2. Dolor abdominal (0 = ninguno, 1 = leve, 2 = moderado, 3 = severo
3. Número de deposiciones líquidas por día.
4. Masa abdominal (0 = ninguna, 1 = dudosa, 2 = definitiva, 3 = sensible)

5. Complicaciones (1 punto por cada una) - Artralgias - Uveítis - Eritema nudoso - Úlceras aftosas

   - Pioderma Gangrenoso

   - Fisura anal

   • Nueva fístula
   • Puntuación de absceso <5 Remisión 5-7 Enfermedad leve 8-16 Enfermedad moderada >16 Enfermedad grave Cuarenta pacientes serán aleatorizados en una proporción de 1:1:1:1 en 4 grupos en un diseño factorial 2x2 para recibir artesunato 200 mg PO diariamente durante 2 semanas y/o Curcumina 2 g PO al día durante 3 meses o placebo. Durante el período de tratamiento y el período de seguimiento, los pacientes continuarán con su dosis regular de azatioprina y ácido 5-aminosalicílico sin que se permitan cambios durante el período de estudio. Los pacientes llevarán un diario de síntomas y eventos adversos. Las visitas programadas al hospital con análisis de sangre y heces serán al inicio, la semana 1, el mes 1, el mes 3 y el mes 6.

Datos que se registrarán diariamente en el diario del paciente en casa

1. bienestar general (muy bien/ligeramente por debajo de lo normal/pobre/muy pobre/terrible)
2. número de heces sueltas (líquidas o blandas) al día
3. dolor abdominal (ninguno/leve/moderado/severo)
4. masa abdominal
5. manifestaciones extraintestinales (artralgia/uveítis/eritema nudoso/úlceras aftosas/pioderma gangrenoso/fisura anal activa/nueva fístula/absceso)
6. eventos adversos A. reacción alérgica a medicamentos b. empeoramiento de la enfermedad más de lo esperado en el curso natural de la enfermedad i. Aumento en la puntuación CDAI de > 100 desde el inicio o índice de Harvey-Bradshaw de 3 desde el inicio después de 4 semanas desde el comienzo del estudio ii. Nueva aparición o agravamiento de manifestaciones extraintestinales, después de 4 semanas desde la inscripción