Säkerhet och effekt av Artesunate & Curcumin vid Crohns sjukdom

Primärt mål: Att studera säkerhet, tolerabilitet och effekt av Artesunate och Curcumin hos patienter med Crohns sjukdom, som har pågående kliniska och biokemiska bevis på sjukdomsaktivitet trots behandling med azatioprin.

Sekundära mål:

1. För att undersöka effekten av artesunat och curcumin på azatioprinmetaboliter
2. Att undersöka de mekanistiska vägarna genom vilka artesunate och curcumin verkar

Slutpunkter:

Primära slutpunkter

1. Sjukdomsremission enligt definition av ett aktivitetsindex för Crohns sjukdom (CDAI < 150) efter 3 månader.
2. Biverkningar Sekundära slutpunkter

1. Remission (CDAI < 150) efter 1 vecka, 1 månad och 6 månader
2. Remission eller svar (minskning av CDAI med >100) efter 1 vecka, 1 månad, 3 månader och 6 månader
3. Förändring av CDAI-poäng efter 1 vecka, 1 månad, 3 månader och 6 månader
4. Tid till remission enligt patientens symptomdagbok, Harvey Bradshaw-poäng < 5
5. Antal dagar då Harvey-Bradshaw-indexpoängen var mindre än 5 efter 1 vecka, 1 månad, 3 månader och 6 månader.
6. Förändring i c-reaktivt protein och fekalt kalprotektin efter 1 vecka, 1 månad, 3 månader och sex månader
7. Förändring från baslinjen i nivåerna av tiopurinmetaboliter 6-tioguanin och 6-metylmerkaptopurin efter 1 vecka Exploratory endpoints

1. Förändring från baslinjen för tumörnekrosfaktor-alfa, oxidativ stressmarkörer efter 1 vecka, 1 månad, 3 månader och 6 månader SJUKDOMSTILLSTÅND: Crohns sjukdom vid en kronisk inflammatorisk sjukdom i tarmen som behandlas med livslång immunsuppressiv medicin. Efter en initial kur med steroider för att inducera kontroll av sjukdomen, upprätthålls remission genom långvarig användning av azatioprin. Den långsiktiga effekten av azatioprin för upprätthållande av remission är cirka 45 %.

Behov av alternativa läkemedel: I de västliga länderna används antitumörnekrosfaktor (infliximab och adalimumab) i allt större utsträckning för sjukdomar som inte svarar på azatioprin.

Sådan behandling är mycket dyr (2,7 lakhs indiska rupier per år för en adalimumab-biomimik) och har potential att återaktivera latent tuberkulos (~10%).

MÖJLIG LÖSNING: På senare tid har flera arbetare riktat sin uppmärksamhet mot de kraftfulla antiinflammatoriska egenskaperna hos naturligt förekommande ämnen som artemisininer och curcumin. De båda har visat lovande antiinflammatoriska egenskaper hos ett litet antal patienter såväl som i djurmodeller. Artesunate har visat sig undertrycka tumörnekrosfaktor-α-uttryck och T-hjälpar (Th)1/Th17-svar i en trinitrobensensulfonsyrakolitmodell. Curcumin har också visat sig ha en skyddande effekt i en murin modell av dextransulfatnatriuminducerad kolit, genom modulering av tumörnekrosfaktor-alfafrisättning. Det har studerats på patienter med aktiv och vilande ulcerös kolit och har visat sig vara fördelaktigt jämfört med placebo.

Säkerhetsdata:

ARTESUNATE:

Artesunate är godkänt för behandling av malaria och finns på Världshälsoorganisationens lista över väsentliga läkemedel. Artesunat har en hemisuccinatgrupp som ger betydande vattenlöslighet och hög oral biotillgänglighet och därför en bekväm oral administreringsväg. Artesunate har en bra säkerhets- och tolerabilitetsprofil och har använts för att behandla miljontals vuxna och barn över hela världen. Det har ett renalt utsöndringssätt och elimineras snabbt med en halveringstid på 0,5 till 1,5 timmar. Rekommenderad behandling av svår malaria är intravenöst artesunat 2,4 mg/kg/dosstat, följt av 2,4 mg/kg/dos efter 12 timmar, 24 timmar och 48 timmar. Detta följs av en oral regim som innehåller artesunat 200 mg per dag (för kroppsvikt > 36 kg) i 3 dagar. Artesunate har använts oralt i en dos av 200 mg per dag som en neoadjuvant terapi vid kolorektal cancer under en tid av 2 veckor7

. Artesunate har använts som en daglig oral dos på 100 mg under en månad på ett 12-årigt barn med Cytomegalovirusinfektion. Artesunate har administrerats som en daglig intravenös dos, initierad med 180 mg och eskalerad till 240 mg, till en postnjurtransplanterad patient i 20 dagar. Hemolys kan inträffa 1 till 3 veckor efter administrering av artesunat, och tros vara orsakad av synkron clearance av en gång infekterade erytrocyter. Detta problem förväntas inte i vår studiepopulation. Överkänslighetsreaktioner har beskrivits med oralt artesunat (frekvens ej definierad). QT-förlängning har rapporterats med andra artemisininderivat.

GURKUMIN:

Curcumin har använts i det indiska köket och traditionell medicin i århundraden. Det har låg löslighet i vattenlösning och ger låga serumnivåer efter oral administrering. Vid inflammatorisk tarmsjukdom där det erforderliga verkningsstället är tarmen, kan systemisk absorption vara mindre relevant. Curcumin och dess reducerade metaboliter genomgår konjugering i levern. Curcumin har en halveringstid på 6-7 timmar. Det har visat sig vara säkert vid orala doser på 2 g och 3 g per dag hos patienter med ulcerös kolit, i upp till 1 år. I en dostitreringsstudie utförd på barn med inflammatorisk tarmsjukdom tolererades 2 g curcumin två gånger dagligen väl.

Doseringsplan:

Artesunate 4 mg/kg/dos till max 200 mg PO dagligen x 2 veckor. Om patienten väger mindre än 50 kg kommer dosen att minskas till 150 eller 100 mg, vilket säkerställer att den inte överstiger 4 mg/kg/dos. Curcumin kommer att påbörjas samtidigt med en dos av 2 g dagligen och fortsätter i 13 veckor.

INSTRUMENT FÖR ATT MÄTA SJUKDOMSAKTIVITET:

Flera sjukdomsaktivitetsindex som syftar till att mäta sjukdomens svårighetsgrad har utvecklats. Vi kommer att använda Crohns sjukdomsaktivitetsindex (CDAI) och Harvey Bradshaw-index (HBI) för att bedöma svårighetsgraden av sjukdomen i vår studiepopulation. CDAI-poängen som behöver ett sjukhusbesök kommer att registreras under varje patientbesök. HBI kan beräknas från patientens dagliga symtomdagbok som patienterna kommer att föra hemma. Patienter som avbryter studieläkemedel kommer också att uppmanas att föra symtomdagboken

Aktivitetsindex för Crohns sjukdom:

CDAI är ett sjukdomsspecifikt index som beaktar aktiviteten av Crohns sjukdom i 8 domäner, som var och en utvärderar en specifik aspekt av CD. Den totala poängen, som sträcker sig från 0 till 600, är ​​summan av viktade poäng för varje post, och ger ett numeriskt värde på sjukdomsaktivitet. Den har använts i över 30 år i kliniska prövningar.

Alla parametrar som används i CDAI är erkända kliniska egenskaper hos CD och valdes ut av en expertgrupp av gastroenterologer och kan som sådana anses ha innehållsvaliditet. I de flesta fall återspeglar CDAI sjukdomens svårighetsgrad och kan därför anses ha innehållsgiltighet. CDAI-ökning har noterats före exacerbationer. Det kan anses ha kriterievaliditet då det inte finns någon guldmyntfot att mäta mot och med åren har blivit guldmyntfoten i sig.

CDAI har begränsningar i den pediatriska populationen, patienter med stomi och de med strikturer.

Komponenter i Crohns sjukdomsaktivitetsindex (CDAI) 1. Antal flytande/mjuk avföring (varje dag i 7 dagar) x2 2. Buksmärtor, summa av 7 dagliga betyg (0 inga, 1 mild, 2 måttlig, 3 svår) X5 3. Allmänt välbefinnande, summa av 7 dagliga betyg (0 generellt bra, 1 något under par, 2 dålig, 3 mycket dålig, 4 fruktansvärd) x7 4. Antal listade komplikationer (artrit eller artralgi, irit eller uveit, erythema nodosum eller pyoderma gangrenosum eller aftös stomatit, analfissur eller fistel eller abscess, annan fistel, feber över 37,8°C/100°F) x20 5. Användning av difenoxylat eller loperamid mot diarré (0 nej, 1 ja) X30 6. Bukmassa (0 nej, 2 tveksamma, 5 bestämda) X10 7. Hematokrit X6 8. Kroppsvikt (1-wt/std wt) [ggr]100 (lägg till eller subtrahera enligt tecken) X1 Totalpoäng Indexpoängen beräknas genom att addera alla poäng. En poäng <150 anses vara inaktiv sjukdom; 150-219 mild sjukdom, 220-450 måttligt aktiv sjukdom, medan >450 anses vara allvarlig sjukdom. En ökning med över 100 från baslinjen kommer att betraktas som återfall för denna studie. Harvey Bradshaw index (HBI) / modifierad CDAI CDAI kräver att en patient för en 7 dagars dagbok, vilket kan visa sig vara svårt. Mayo Clinic Disease Activity Index tittar endast på symtom och tecken under de senaste 24 timmarna. Det reducerar också de ursprungliga 8 komponenterna till 5; tar bort anti-diarréanvändning, hematokritnivå och kroppsvikt. Mayo Clinic Disease Activity Index hade en 93% korrelation till CDAI i en ursprunglig prospektiv studie av 112 patienter.

1. Allmänt välbefinnande (0 = mycket bra, 1 = något under genomsnittet, 2 = dåligt, 3 = mycket dåligt, 4

   = hemskt)

2. Buksmärtor (0 = ingen, 1 = mild, 2 = måttlig, 3 = svår
3. Antal flytande avföring per dag
4. Bukmassa (0 = ingen, 1 = tveksam, 2 = bestämd, 3 = öm)

5. Komplikationer (1 poäng för varje) - Artralgi - Uveit - Erythema Nodosum - Aftösa sår

   - Pyoderma Gangrenosum

   - Analfissur

   • Ny fistel
   • Abscesspoäng <5 Remission 5-7 Lindrig sjukdom 8-16 Måttlig sjukdom >16 Allvarlig sjukdom Fyrtio patienter kommer att randomiseras i förhållandet 1:1:1:1 till 4 grupper i en 2x2-faktoriell design för att få artesunate 200 mg PO dagligen i 2 veckor och/eller Curcumin 2 g PO dagligen i 3 månader eller placebo. Under behandlingsperioden och uppföljningsperioden kommer patienterna att fortsätta med sin vanliga dos av azatioprin och 5-aminosalicylsyra utan att några förändringar tillåts under studieperioden. Patienterna kommer att föra en daglig dagbok över symtom och biverkningar. Schemalagda sjukhusbesök med blod- och avföringsprov kommer att vara vid baslinjen, vecka 1, månad 1, månad 3 och månad 6.

Data som kommer att registreras dagligen i patientdagboken hemma

1. allmänt välbefinnande (mycket bra / något under par / dåligt / mycket dåligt / fruktansvärt)
2. antal lös (flytande eller mjuk) avföring om dagen
3. buksmärtor (ingen / mild / måttlig / svår)
4. bukmassa
5. extraintestinala manifestationer (artralgi / uveit / erythema nodosum / aftösa sår / pyoderma gangrenosum / aktiv analfissur / ny fistel / abscess)
6. biverkningar a. allergisk läkemedelsreaktion b. förvärring av sjukdomen mer än vad som förväntas i det naturliga sjukdomsförloppet i. Ökning av CDAI-poäng på > 100 från baslinjen eller Harvey-Bradshaw-index på 3 från baslinjen efter 4 veckor från studiestart ii. Nyuppkomst eller förvärring av extraintestinala manifestationer, efter 4 veckor från inskrivningen