Az artesunát és kurkumin biztonságossága és hatékonysága Crohn-betegségben

Elsődleges cél: Az Artesunate és Curcumin biztonságosságának, tolerálhatóságának és hatékonyságának tanulmányozása olyan Crohn-betegségben szenvedő betegeknél, akiknél az azatioprin kezelés ellenére is fennáll a betegség aktivitásának klinikai és biokémiai bizonyítéka.

Másodlagos célok:

1. Az artesunát és a kurkumin azatioprin metabolitokra gyakorolt ​​hatásának vizsgálata
2. Az artesunát és a kurkumin hatásmechanizmusának vizsgálata

Végpontok:

Elsődleges végpontok

1. A betegség remissziója a Crohn-betegség aktivitási indexe szerint (CDAI < 150) 3 hónap után.
2. Káros események Másodlagos végpontok

1. Remisszió (CDAI < 150) 1 hét, 1 hónap és 6 hónap után
2. Remisszió vagy válasz (a CDAI csökkenése >100) 1 hét, 1 hónap, 3 hónap és 6 hónap után
3. A CDAI pontszám változása 1 hét, 1 hónap, 3 hónap és 6 hónap után
4. A remisszióig eltelt idő a beteg tüneti naplója szerint, Harvey Bradshaw pontszám < 5
5. Azon napok száma, amikor a Harvey-Bradshaw index pontszáma 5-nél kisebb volt 1 hét, 1 hónap, 3 hónap és 6 hónap után.
6. A c-reaktív fehérje és a széklet kalprotektin változása 1 hét, 1 hónap, 3 hónap és hat hónap után
7. A tiopurin metabolitok, a 6-tioguanin és a 6-metilmerkaptopurin szintjének változása a kiindulási értékhez képest 1 hét után Feltáró végpontok

1. A tumor nekrózis faktor-alfa, oxidatív stressz markerek változása a kiindulási értékhez képest 1 hét, 1 hónap, 3 hónap és 6 hónap után BETEGSÉG ÁLLAPOT: Crohn-betegség krónikus gyulladásos bélbetegségben, amelyet élethosszig tartó immunszuppresszív gyógyszeres kezeléssel kezelnek. A betegség kontrollálására szolgáló kezdeti szteroidkezelés után a remisszió fenntartása az azatioprin hosszú távú alkalmazásával érhető el. Az azatioprin hosszú távú hatékonysága a remisszió fenntartásában körülbelül 45%.

Alternatív gyógyszerek szükségessége: A nyugati országokban a tumor nekrózis faktor (infliximab és adalimumab) terápiát egyre gyakrabban alkalmazzák az azatioprinre nem reagáló betegségekre.

Az ilyen kezelés nagyon drága (évi 2,7 lakh indiai rúpia egy adalimumab biomimika esetében), és képes újraaktiválni a látens tuberkulózist (~10%).

LEHETSÉGES MEGOLDÁS: A közelmúltban több dolgozó felhívta figyelmét a természetben előforduló anyagok, például az artemisininek és a kurkumin erős gyulladáscsökkentő tulajdonságaira. Mindkettő ígéretes gyulladáscsökkentő tulajdonságokat mutatott kis számú betegnél, valamint állatmodelleknél. Az artesunátról kimutatták, hogy elnyomja a tumor nekrózis faktor-α expresszióját és a T-helper (Th)1/Th17 válaszokat egy trinitrobenzolszulfonsav colitis modellben. A kurkuminról is kimutatták, hogy védő hatást fejt ki a dextrán-szulfát-nátrium által kiváltott vastagbélgyulladás egérmodelljében, a tumornekrózis-faktor-alfa felszabadulás modulálása révén. Aktív és nyugvó fekélyes vastagbélgyulladásban szenvedő betegeken vizsgálták, és a placebóval összehasonlítva előnyösnek bizonyult.

Biztonsági adatok:

ARTESUNATE:

Az Artesunate a malária kezelésére engedélyezett, és szerepel az Egészségügyi Világszervezet alapvető gyógyszerek listáján. Az artesunát hemiszukcinát csoporttal rendelkezik, amely jelentős vízoldhatóságot és magas orális biológiai hozzáférhetőséget biztosít, és ezért kényelmes orális adagolási módot biztosít. Az Artesunate jó biztonsági és tolerálhatósági profillal rendelkezik, mivel világszerte felnőttek és gyermekek millióinak kezelésére használták. A vesén keresztül választódik ki, és gyorsan eliminálódik, felezési ideje 0,5-1,5 óra. A súlyos malária javasolt kezelése intravénás artesunát 2,4 mg/ttkg/dózis stat, majd 2,4 mg/ttkg/dózis 12, 24 és 48 óránként. Ezt követi az orális adagolás, amely napi 200 mg arteszunátot tartalmaz (36 kg feletti testtömeg esetén) 3 napon keresztül. Az Artesunate-t szájon át, napi 200 mg-os dózisban alkalmazták vastagbélrák neoadjuváns terápiájaként 2 hétig7.

. Az Artesunate-ot napi 100 mg-os orális adagban alkalmazták 1 hónapig egy 12 éves, citomegalovírus fertőzésben szenvedő gyermeknél. Az artesunate-ot napi intravénás adagban adták be, 180 mg-mal kezdték, majd 240 mg-ra emelték, veseátültetés után 20 napig. A hemolízis az artesunát beadása után 1-3 héttel előfordulhat, és feltételezhetően az egyszer fertőzött eritrociták szinkron kiürülése miatt következik be. Ez a probléma nem várható vizsgálati populációnkban. Túlérzékenységi reakciókat írtak le orális artesunát esetén (gyakoriság nincs meghatározva). QT-szakasz megnyúlásáról számoltak be más artemisinin-származékok esetén.

KURKUMIN:

A kurkumint évszázadok óta használják az indiai konyhában és a hagyományos gyógyászatban. Vizes oldatban kevéssé oldódik, és orális adagolás után alacsony szérumszintet eredményez. Gyulladásos bélbetegség esetén, ahol a szükséges hatás helye a bél, előfordulhat, hogy a szisztémás felszívódás kevésbé releváns. A kurkumin és redukált metabolitjai konjugáción mennek keresztül a májban. A kurkumin felezési ideje 6-7 óra. Biztonságosnak találták napi 2 grammos és 3 grammos szájon át adott dózisban fekélyes vastagbélgyulladásban szenvedő betegeknél, legfeljebb 1 évig. Gyulladásos bélbetegségben szenvedő gyermekeken végzett dózistitrálási vizsgálatban a napi kétszer 2 g kurkumint jól tolerálták.

Adagolási terv:

Artesunate 4 mg/ttkg/adag, maximum 200 mg PO naponta x 2 hét. Ha a beteg 50 kg-nál kisebb, az adagot 150 vagy 100 mg-ra csökkentik, ügyelve arra, hogy az ne haladja meg a 4 mg/ttkg/adagot. A kurkumint egyidejűleg napi 2 grammos adaggal kezdik, és 13 hétig folytatják.

A BETEGSÉG TEVÉKENYSÉGÉNEK MÉRÉSÉRE VONATKOZÓ ESZKÖZÖK:

Számos betegségaktivitási indexet dolgoztak ki, amelyek a betegség súlyosságát mérik. A Crohn-betegség aktivitási indexét (CDAI) és a Harvey Bradshaw indexet (HBI) használjuk a betegség súlyosságának felmérésére vizsgálati populációnkban. A kórházi látogatást igénylő CDAI pontszámot minden beteglátogatás során rögzítik. A HBI a páciens napi tünetnaplójából számítható ki, amelyet a betegek otthon vezetnek. Azokat a betegeket, akik abbahagyják a vizsgált gyógyszerek szedését, arra is felkérik, hogy vezessenek tüneti naplót

Crohn-betegség aktivitási indexe:

A CDAI egy betegségspecifikus index, amely a Crohn-betegség aktivitását 8 tartományban veszi figyelembe, amelyek mindegyike a CD egy-egy specifikus aspektusát értékeli. Az összpontszám, amely 0 és 600 között mozog, az egyes tételek súlyozott pontszámainak összege, és a betegség aktivitásának számszerű értékét adja meg. Több mint 30 éve használják klinikai vizsgálatokban.

A CDAI-ban használt összes paraméter a CD felismert klinikai jellemzője, és gasztroenterológusokból álló szakértői csoport választotta ki, és mint ilyen, tartalmilag érvényesnek tekinthető. A legtöbb esetben a CDAI a betegség súlyosságát tükrözi, így tartalmilag érvényesnek tekinthető. A CDAI-emelkedést a súlyosbodás előtt észlelték. Kritériumérvényesnek tekinthető, mivel nincs mérhető aranystandard, és az évek során önmagában aranystandard lett.

A CDAI-nak vannak korlátai a gyermekpopulációban, a sztómás betegekben és a szűkületben szenvedőkben.

A Crohn-betegség aktivitási indexének (CDAI) összetevői 1. Folyékony/lágy széklet (minden nap 7 napig) x2 2. Hasi fájdalom, 7 napi értékelés összesen (0 nincs, 1 enyhe, 2 közepes, 3 súlyos) X5 3. Általános közérzet, napi 7 értékelés összesen (0 általában jól, 1 kissé par alatti, 2 gyenge, 3 nagyon rossz, 4 szörnyű) x7 4. A felsorolt ​​szövődmények száma (ízületi gyulladás vagy ízületi gyulladás, iritis vagy uveitis, erythema nodosum vagy pyoderma gangrenosum vagy aphthous stomatitis, anális repedés vagy fisztula ill. tályog, egyéb fisztula, 37,8°C/100°F feletti láz) x20 5. Difenoxilát vagy loperamid alkalmazása hasmenés esetén (0 nem, 1 igen) X30 6. Hasi tömeg (0 nem, 2 kérdéses, 5 határozott) X10 7. Hematokrit X6 8. Testtömeg (1-wt/std wt) [szer]100 (előjel szerint összeadjuk vagy kivonjuk) X1 Összpontszám Az indexpontszámot az összes pontszám összeadásával számítjuk ki. A 150 alatti pontszám inaktív betegségnek minősül; 150-219 enyhe betegség, 220-450 közepesen aktív betegség, míg a 450 feletti súlyos betegség. A kiindulási értékhez képest 100 feletti növekedés ebben a vizsgálatban visszaesésnek minősül. Harvey Bradshaw index (HBI) / módosított CDAI A CDAI megköveteli a pácienstől, hogy 7 napos naplót tartson, ami nehéznek bizonyulhat. A Mayo Clinic Disease Activity Index csak az elmúlt 24 óra tüneteit és jeleit vizsgálja. Az eredeti 8 komponenst is 5-re csökkenti; a hasmenés elleni használat, a hematokrit szint és a testtömeg eltávolítása. A Mayo Clinic Disease Activity Index 93%-os korrelációt mutatott a CDAI-val az eredeti, 112 beteg bevonásával készült prospektív vizsgálatban.

1. Általános közérzet (0 = nagyon jól, 1 = valamivel átlag alatti, 2 = rossz, 3 = nagyon rossz, 4

   = szörnyű)

2. Hasi fájdalom (0 = nincs, 1 = enyhe, 2 = közepes, 3 = súlyos
3. A folyékony széklet száma naponta
4. Hasi tömeg (0 = nincs, 1 = kétséges, 2 = határozott, 3 = érzékeny)

5. Szövődmények (mindegyikért 1 pont) - Artralgia - Uveitis - Erythema Nodosum - Aftás fekélyek

   - Pyoderma Gangrenosum

   - Anális repedés

   • Új fistula
   • Tályog-pontszám <5 Remisszió 5-7 Enyhe betegség 8-16 Közepes fokú Betegség >16 Súlyos Betegség Negyven beteget randomizálnak 1:1:1:1 arányban 4 csoportba 2x2 faktoros elrendezésben, hogy napi 200 mg artesunátot kapjanak PO. 2 hétig és/vagy kurkumin 2 g PO naponta 3 hónapig vagy placebo. A kezelési időszak és a követési időszak alatt a betegek továbbra is a szokásos azatioprin és 5-aminoszalicilsav adagokat kapják, a vizsgálati időszak alatt nem megengedett a változtatás. A betegek napi naplót vezetnek a tünetekről és a mellékhatásokról. A tervezett kórházi látogatások vér- és székletvizsgálattal a kiinduláskor, az 1. héten, az 1. hónapban, a 3. és a 6. hónapban lesznek.

Az otthoni betegnaplóba naponta bejegyzett adatok

1. általános közérzet (nagyon jó / kissé a par alatti / gyenge / nagyon rossz / szörnyű)
2. a laza (folyékony vagy puha) széklet naponta
3. hasi fájdalom (nincs / enyhe / közepes / súlyos)
4. hasi tömeg
5. extraintestinalis megnyilvánulások (arthralgia / uveitis / erythema nodosum / aphthous fekélyek / pyoderma gangrenosum / aktív anális repedés / új fisztula / tályog)
6. nemkívánatos események a. allergiás gyógyszerreakció b. a betegség súlyosbodása a természetes lefolyásban vártnál i. A CDAI-pontszám > 100-as emelkedése a kiindulási értékhez képest vagy a Harvey-Bradshaw-index 3-as emelkedése a kiindulási értékhez képest a vizsgálat megkezdésétől számított 4 hét után ii. Az extraintestinalis megnyilvánulások új megjelenése vagy súlyosbodása a felvételt követő 4 hét elteltével