Veiligheid en werkzaamheid van artesunaat en curcumine bij de ziekte van Crohn

Primaire doelstelling: het bestuderen van de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van artesunaat en curcumine bij patiënten met de ziekte van Crohn, die ondanks behandeling met azathioprine voortdurend klinisch en biochemisch bewijs hebben van ziekteactiviteit.

Secundaire doelstellingen:

1. Om het effect van artesunaat en curcumine op de metabolieten van azathioprine te onderzoeken
2. De mechanistische paden onderzoeken waardoor artesunaat en curcumine werken

Eindpunten:

Primaire eindpunten

1. Remissie van de ziekte zoals gedefinieerd door een Crohn's Disease Activity Index (CDAI < 150) na 3 maanden.
2. Bijwerkingen Secundaire eindpunten

1. Remissie (CDAI < 150) na 1 week, 1 maand en 6 maanden
2. Remissie of respons (verlaging in CDAI van >100) na 1 week, 1 maand, 3 maanden en 6 maanden
3. Verandering in CDAI-score na 1 week, 1 maand, 3 maanden en 6 maanden
4. Tijd tot remissie volgens symptoomdagboek van de patiënt, Harvey Bradshaw-score < 5
5. Aantal dagen waarop de Harvey-Bradshaw-indexscore lager was dan 5 na 1 week, 1 maand, 3 maanden en 6 maanden.
6. Verandering in c-reactief proteïne en fecaal calprotectine na 1 week, 1 maand, 3 maanden en zes maanden
7. Verandering ten opzichte van baseline, in niveaus van thiopurinemetabolieten 6-thioguanine en 6-methylmercaptopurine na 1 week Verkennende eindpunten

1. Verandering ten opzichte van baseline van tumornecrosefactor-alfa, markers voor oxidatieve stress na 1 week, 1 maand, 3 maanden en 6 maanden ZIEKTE: de ziekte van Crohn bij een chronische ontstekingsziekte van de darm die wordt behandeld met levenslange immunosuppressieve medicatie. Na een eerste kuur met steroïden om de ziekte onder controle te krijgen, wordt remissie bereikt door langdurig gebruik van azathioprine. De langetermijnwerkzaamheid van azathioprine voor het behoud van remissie is ongeveer 45%.

Behoefte aan alternatieve geneesmiddelen: In de westerse landen wordt antitumornecrosefactortherapie (infliximab en adalimumab) steeds vaker gebruikt voor ziekten die niet reageren op azathioprine.

Een dergelijke behandeling is erg duur (2,7 lakhs Indiase roepie per jaar voor een adalimumab-biomimic) en heeft het potentieel om latente tuberculose te reactiveren (~10%).

MOGELIJKE OPLOSSING: Onlangs hebben verschillende werknemers hun aandacht gericht op de krachtige ontstekingsremmende eigenschappen van natuurlijk voorkomende stoffen zoals artemisinines en curcumine. Ze hebben allebei veelbelovende ontstekingsremmende eigenschappen laten zien bij kleine aantallen patiënten en in diermodellen. Van artesunaat is aangetoond dat het tumornecrosefactor-α-expressie en T-helper (Th)1/Th17-responsen onderdrukt in een trinitrobenzeensulfonzuur-colitismodel. Ook van curcumine is aangetoond dat het een beschermend effect heeft in een muismodel van door dextraansulfaatnatrium geïnduceerde colitis, door modulatie van de afgifte van tumornecrosefactor-alfa. Het is onderzocht bij patiënten met actieve en latente colitis ulcerosa en het is gunstig gebleken in vergelijking met placebo.

Veiligheidsgegevens:

ARTESUNAAT:

Artesunaat is goedgekeurd voor de behandeling van malaria en staat op de lijst van essentiële geneesmiddelen van de Wereldgezondheidsorganisatie. Artesunaat heeft een hemisuccinaatgroep die zorgt voor een substantiële oplosbaarheid in water en een hoge orale biologische beschikbaarheid en daarom een ​​gemakkelijke orale toedieningsweg is. Artesunaat heeft een goed veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel en is wereldwijd gebruikt om miljoenen volwassenen en kinderen te behandelen. Het wordt via de nieren uitgescheiden en wordt snel uitgescheiden met een halfwaardetijd van 0,5 tot 1,5 uur. De aanbevolen behandeling van ernstige malaria is intraveneus artesunaat 2,4 mg/kg/dosis stat, gevolgd door 2,4 mg/kg/dosis na 12 uur, 24 uur en 48 uur. Dit wordt gevolgd door een oraal regime met artesunaat 200 mg per dag (voor lichaamsgewicht > 36 kg) gedurende 3 dagen. Artesunaat is oraal gebruikt in een dosis van 200 mg per dag als neoadjuvante therapie bij colorectale kanker gedurende 2 weken7

. Artesunaat is gebruikt als een dagelijkse orale dosis van 100 mg gedurende 1 maand bij een 12-jarig kind met Cytomegalovirus-infectie. Artesunaat is gedurende 20 dagen toegediend als een dagelijkse intraveneuze dosis, gestart met 180 mg en verhoogd tot 240 mg, bij een patiënt na een niertransplantatie. Hemolyse kan 1 tot 3 weken na toediening van artesunaat optreden en wordt vermoedelijk veroorzaakt door synchrone klaring van eenmaal geïnfecteerde erytrocyten. Dit probleem wordt niet verwacht in onze onderzoekspopulatie. Overgevoeligheidsreacties zijn beschreven met oraal artesunaat (frequentie niet gedefinieerd). QT-verlenging is gemeld bij andere artemisininederivaten.

CURCUMINE:

Curcumine wordt al eeuwenlang gebruikt in de Indiase keuken en traditionele geneeskunde. Het heeft een lage oplosbaarheid in waterige oplossing en levert lage serumspiegels op na orale toediening. In de setting van inflammatoire darmaandoeningen waarbij de vereiste plaats van werking de darm is, kan systemische absorptie minder relevant zijn. Curcumine en zijn gereduceerde metabolieten ondergaan conjugatie in de lever. Curcumine heeft een halfwaardetijd van 6-7 uur. Het is veilig gebleken bij orale doses van 2 g en 3 g per dag bij patiënten met colitis ulcerosa, gedurende maximaal 1 jaar. In een dosistitratie-onderzoek bij kinderen met inflammatoire darmaandoeningen werd tweemaal daags 2 g curcumine goed verdragen.

Doseringsplan:

Artesunaat 4 mg/kg/dosis tot maximaal 200 mg oraal dagelijks x 2 weken. Als de patiënt minder dan 50 kg weegt, wordt de dosis verlaagd tot 150 of 100 mg, waarbij ervoor wordt gezorgd dat deze niet hoger is dan 4 mg/kg/dosis. Curcumine wordt gelijktijdig gestart met een dosis van 2 g per dag en wordt gedurende 13 weken voortgezet.

INSTRUMENTEN OM ZIEKTEACTIVITEIT TE METEN:

Er zijn verschillende ziekteactiviteitsindices ontwikkeld om de ernst van de ziekte te meten. We zullen de Crohn's DIsease Activity-index (CDAI) en de Harvey Bradshaw-index (HBI) gebruiken om de ernst van de ziekte in onze studiepopulatie te beoordelen. De CDAI-score waarvoor een ziekenhuisbezoek nodig is, wordt bij elk patiëntenbezoek geregistreerd. De HBI kan worden berekend uit het dagelijkse klachtendagboek van de patiënt dat de patiënt thuis bijhoudt. Patiënten die stoppen met de studiegeneesmiddelen zullen ook worden gevraagd om het symptoomdagboek bij te houden

Activiteitsindex van de ziekte van Crohn:

CDAI is een ziektespecifieke index die de activiteit van de ziekte van Crohn beschouwt in 8 domeinen, die elk een specifiek aspect van de ziekte van Crohn evalueren. De algemene score, die varieert van 0 tot 600, is de som van de gewogen scores van elk item en geeft een numerieke waarde van ziekteactiviteit. Het wordt al meer dan 30 jaar gebruikt in klinische onderzoeken.

Alle parameters die in CDAI worden gebruikt, zijn erkende klinische kenmerken van CD en zijn geselecteerd door een expertgroep van gastro-enterologen en kunnen als zodanig worden beschouwd als inhoudsvaliditeit. In de meeste gevallen weerspiegelt CDAI de ernst van de ziekte en kan dus worden beschouwd als inhoudsvaliditeit. CDAI-stijging is opgemerkt vóór exacerbaties. Het kan worden beschouwd als criteriumvaliditeit, aangezien er geen gouden standaard is om mee te meten en door de jaren heen de gouden standaard op zich is geworden.

CDAI heeft beperkingen bij de pediatrische populatie, patiënten met stoma en patiënten met stricturen.

Componenten van de ziekteactiviteitsindex van Crohn (CDAI) 1. Aantal vloeibare/zachte ontlasting (elke dag gedurende 7 dagen) x2 2. Buikpijn, som van 7 dagelijkse beoordelingen (0 geen, 1 mild, 2 matig, 3 ernstig) X5 3. Algemeen welzijn, som van 7 dagelijkse beoordelingen (0 over het algemeen goed, 1 enigszins ondermaats, 2 slecht, 3 zeer slecht, 4 verschrikkelijk) x7 4. Aantal genoemde complicaties (artritis of artralgie, iritis of uveïtis, erythema nodosum of pyoderma gangrenosum of afteuze stomatitis, anale fissuur of fistel of abces, andere fistel, koorts hoger dan 37,8°C/100°F) x20 5. Gebruik van difenoxylaat of loperamide bij diarree (0 nee, 1 ja) X30 6. Abdominale massa (0 nee, 2 twijfelachtig, 5 duidelijk) X10 7. Hematocriet X6 8. Lichaamsgewicht (1-wt/std wt) [maal]100 (optellen of aftrekken volgens teken) X1 Totale score De indexscore wordt berekend door alle scores op te tellen. Een score <150 wordt beschouwd als inactieve ziekte; 150-219 milde ziekte, 220-450 matig actieve ziekte, terwijl >450 als ernstige ziekte wordt beschouwd. Een toename van meer dan 100 ten opzichte van de uitgangswaarde zal worden beschouwd als een terugval voor deze studie. Harvey Bradshaw index (HBI) / gemodificeerde CDAI De CDAI vereist dat een patiënt een dagboek van 7 dagen bijhoudt, wat moeilijk kan zijn. Mayo Clinic Disease Activity Index kijkt alleen naar symptomen en tekenen van de afgelopen 24 uur. Het reduceert ook de oorspronkelijke 8 componenten tot 5; het verwijderen van anti-diarreegebruik, hematocrietniveau en lichaamsgewicht. De Mayo Clinic Disease Activity Index had een correlatie van 93% met CDAI in de originele prospectieve studie van 112 patiënten.

1. Algemeen welbevinden (0 = zeer goed, 1 = iets onder het gemiddelde, 2 = slecht, 3 = zeer slecht, 4

   = verschrikkelijk)

2. Buikpijn (0 = geen, 1 = mild, 2 = matig, 3 = ernstig
3. Aantal vloeibare ontlasting per dag
4. Abdominale massa (0 = geen, 1 = dubieus, 2 = definitief, 3 = gevoelig)

5. Complicaties (1 punt voor elk) - Artralgie - Uveïtis - Erythema Nodosum - Aften

   - Pyoderma gangrenosum

   - Anale fissuur

   • Nieuwe fistel
   • Abcesscore <5 Remissie 5-7 Milde ziekte 8-16 Matige ziekte >16 Ernstige ziekte Veertig patiënten zullen worden gerandomiseerd in een verhouding van 1:1:1:1 in 4 groepen in een 2x2 factorieel ontwerp om dagelijks 200 mg artesunaat te krijgen gedurende 2 weken en/of curcumine 2 g oraal dagelijks gedurende 3 maanden of placebo. Tijdens de behandelingsperiode en de follow-upperiode zullen de patiënten hun normale dosis azathioprine en 5-aminosalicylzuur blijven gebruiken, zonder dat tijdens de onderzoeksperiode een wijziging is toegestaan. Patiënten houden dagelijks een dagboek bij van symptomen en bijwerkingen. Geplande ziekenhuisbezoeken met bloed- en ontlastingstests zijn bij baseline, week 1, maand 1, maand 3 en maand 6.

Gegevens die thuis dagelijks worden bijgehouden in het patiëntendagboek

1. algemeen welzijn (zeer goed / iets ondermaats / slecht / zeer slecht / verschrikkelijk)
2. aantal losse (vloeibare of zachte) ontlasting per dag
3. buikpijn (geen / mild / matig / ernstig)
4. abdominale massa
5. manifestaties buiten de ingewanden (artralgie / uveïtis / erythema nodosum / aften / pyoderma gangrenosum / actieve anale fissuur / nieuwe fistel / abces)
6. ongewenste voorvallen a. allergische geneesmiddelreactie b. verslechtering van de ziekte meer dan verwacht in het natuurlijke ziekteverloop i. Stijging in CDAI-score van > 100 vanaf baseline of Harvey-Bradshaw-index van 3 vanaf baseline na 4 weken na aanvang van de studie ii. Nieuw begin of verergering van extra-intestinale manifestaties, 4 weken na inschrijving