Bezpieczeństwo i skuteczność artesunatu i kurkuminy w chorobie Leśniowskiego-Crohna

Główny cel: zbadanie bezpieczeństwa, tolerancji i skuteczności Artesunatu i Kurkuminy u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna, u których trwają kliniczne i biochemiczne dowody aktywności choroby pomimo leczenia azatiopryną.

Cele drugorzędne:

1. Zbadanie wpływu artesunatu i kurkuminy na metabolity azatiopryny
2. Zbadanie mechanistycznych ścieżek działania artesunatu i kurkuminy

Punkty końcowe:

Podstawowe punkty końcowe

1. Remisja choroby określona przez wskaźnik aktywności choroby Leśniowskiego-Crohna (CDAI < 150) po 3 miesiącach.
2. Zdarzenia niepożądane Drugorzędowe punkty końcowe

1. Remisja (CDAI < 150) po 1 tygodniu, 1 miesiącu i 6 miesiącach
2. Remisja lub odpowiedź (redukcja CDAI o >100) po 1 tygodniu, 1 miesiącu, 3 miesiącach i 6 miesiącach
3. Zmiana wyniku CDAI po 1 tygodniu, 1 miesiącu, 3 miesiącach i 6 miesiącach
4. Czas do remisji według dzienniczka objawów pacjenta, punktacja Harveya Bradshawa < 5
5. Liczba dni, w których wynik wskaźnika Harveya-Bradshawa był niższy niż 5 po 1 tygodniu, 1 miesiącu, 3 miesiącach i 6 miesiącach.
6. Zmiana stężenia białka c-reaktywnego i kalprotektyny w kale po 1 tygodniu, 1 miesiącu, 3 miesiącach i 6 miesiącach
7. Zmiana stężeń metabolitów tiopuryny 6-tioguaniny i 6-metylomerkaptopuryny w stosunku do wartości wyjściowych po 1 tygodniu Eksploracyjne punkty końcowe

1. Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej czynnika martwicy nowotworu alfa, markerów stresu oksydacyjnego po 1 tygodniu, 1 miesiącu, 3 miesiącach i 6 miesiącach STAN CHOROBOWY: Choroba Leśniowskiego-Crohna w przewlekłej zapalnej chorobie jelit, która jest leczona przez całe życie lekami immunosupresyjnymi. Po początkowym kursie sterydów w celu wywołania kontroli choroby, utrzymanie remisji osiąga się poprzez długotrwałe stosowanie azatiopryny. Długotrwała skuteczność azatiopryny w utrzymaniu remisji wynosi około 45%.

Zapotrzebowanie na leki alternatywne: W krajach zachodnich coraz częściej stosuje się terapię czynnikami martwicy nowotworów (infliksymabem i adalimumabem) w przypadku choroby niereagującej na azatioprynę.

Takie leczenie jest bardzo drogie (2,7 lakh rupii indyjskiej rocznie na biomimetyk adalimumabu) i może reaktywować utajoną gruźlicę (~10%).

MOŻLIWE ROZWIĄZANIE: Ostatnio kilku pracowników zwróciło uwagę na silne właściwości przeciwzapalne naturalnie występujących substancji, takich jak artemizyniny i kurkumina. Oba wykazały obiecujące właściwości przeciwzapalne u niewielkiej liczby pacjentów, a także w modelach zwierzęcych. Wykazano, że artesunate hamuje ekspresję czynnika martwicy nowotworów α i odpowiedzi T-pomocnika (Th)1/Th17 w modelu zapalenia okrężnicy z kwasem trinitrobenzenosulfonowym. Wykazano również, że kurkumina ma działanie ochronne w mysim modelu zapalenia okrężnicy wywołanego siarczanem dekstranu sodu, poprzez modulację uwalniania czynnika martwicy nowotworu-alfa. Badano go u pacjentów z aktywnym i nieaktywnym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i wykazano, że jest korzystny w porównaniu z placebo.

Dane dotyczące bezpieczeństwa:

ARTESUNAT:

Artesunat jest zatwierdzony do leczenia malarii i znajduje się na liście podstawowych leków Światowej Organizacji Zdrowia. Artesunate ma grupę hemibursztynianową, która zapewnia znaczną rozpuszczalność w wodzie i wysoką biodostępność po podaniu doustnym, a zatem dogodną doustną drogę podawania. Artesunate ma dobry profil bezpieczeństwa i tolerancji, ponieważ był stosowany w leczeniu milionów dorosłych i dzieci na całym świecie. Ma nerkowy sposób wydalania i jest szybko eliminowany z okresem półtrwania od 0,5 do 1,5 godziny. Zalecanym leczeniem ciężkiej malarii jest dożylne podanie artesunatu w dawce 2,4 mg/kg/dawkę stat, a następnie 2,4 mg/kg/dawkę po 12 godzinach, 24 godzinach i 48 godzinach. Następnie przez 3 dni stosuje się dietę doustną zawierającą artesunat w dawce 200 mg dziennie (przy masie ciała > 36 kg). Artesunate był stosowany doustnie w dawce 200 mg dziennie jako terapia neoadiuwantowa w raku jelita grubego przez okres 2 tygodni7

. Artesunat był stosowany w dziennej dawce doustnej 100 mg przez okres 1 miesiąca u 12-letniego dziecka z zakażeniem wirusem cytomegalii. Artesunate podawano w dziennej dawce dożylnej, rozpoczynając od 180 mg i zwiększając do 240 mg, pacjentowi po przeszczepieniu nerki przez 20 dni. Hemoliza może wystąpić od 1 do 3 tygodni po podaniu artesunianu i uważa się, że jest spowodowana synchronicznym usuwaniem raz zakażonych erytrocytów. Ten problem nie jest przewidywany w naszej badanej populacji. Opisano reakcje nadwrażliwości po podaniu doustnym artesunianu (częstość nieokreślona). Wydłużenie odstępu QT zgłaszano podczas stosowania innych pochodnych artemizyniny.

KURKUMINA:

Kurkumina jest stosowana od wieków w kuchni indyjskiej i tradycyjnej medycynie. Ma niską rozpuszczalność w roztworze wodnym i po podaniu doustnym daje niski poziom w surowicy. W przypadku nieswoistego zapalenia jelit, gdzie wymaganym miejscem działania jest jelito, wchłanianie ogólnoustrojowe może być mniej istotne. Kurkumina i jej zredukowane metabolity ulegają koniugacji w wątrobie. Kurkumina ma okres półtrwania 6-7 godzin. Stwierdzono, że jest bezpieczny w dawkach doustnych 2 g i 3 g dziennie u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego przez okres do 1 roku. W badaniu miareczkowania dawki przeprowadzonym u dzieci z nieswoistym zapaleniem jelit 2 g kurkuminy dwa razy dziennie było dobrze tolerowane.

Schemat dawkowania:

Artesunat 4 mg/kg/dawkę do maksymalnie 200 mg doustnie dziennie x 2 tygodnie. Jeśli pacjent waży mniej niż 50 kg, dawka zostanie zmniejszona do 150 lub 100 mg, upewniając się, że nie przekroczy 4 mg/kg/dawkę. Kurkumina zostanie rozpoczęta jednocześnie w dawce 2 g dziennie i kontynuowana przez 13 tygodni.

INSTRUMENTY DO POMIARU AKTYWNOŚCI CHOROBY:

Opracowano kilka wskaźników aktywności choroby, których celem jest pomiar ciężkości choroby. Do oceny ciężkości choroby w badanej populacji użyjemy wskaźnika aktywności choroby Crohna (CDAI) i wskaźnika Harveya Bradshawa (HBI). Wynik CDAI, który wymaga wizyty w szpitalu, zostanie odnotowany podczas każdej wizyty pacjenta. HBI można obliczyć na podstawie codziennego dziennika objawów pacjenta, który pacjenci będą prowadzić w domu. Pacjenci, którzy odstawią badane leki, zostaną również poproszeni o prowadzenie dzienniczka objawów

Indeks aktywności choroby Leśniowskiego-Crohna:

CDAI to specyficzny dla choroby wskaźnik, który uwzględnia aktywność choroby Leśniowskiego-Crohna w 8 domenach, z których każda ocenia określony aspekt CD. Ogólny wynik, który mieści się w zakresie od 0 do 600, jest sumą ważonych wyników każdej pozycji i zapewnia liczbową wartość aktywności choroby. Jest używany od ponad 30 lat w badaniach klinicznych.

Wszystkie parametry użyte w CDAI są uznanymi cechami klinicznymi CD i zostały wybrane przez grupę ekspertów gastroenterologów i jako takie można uznać, że posiadają trafność merytoryczną. W większości przypadków CDAI odzwierciedla nasilenie choroby i dlatego można uznać, że ma trafność treściową. Wzrost CDAI odnotowano przed zaostrzeniami. Można uznać, że posiada trafność kryterium, ponieważ nie ma złotego standardu, z którym można by się zmierzyć, a przez lata sam w sobie stał się złotym standardem.

CDAI ma ograniczenia w populacji pediatrycznej, u pacjentów ze stomią i ze zwężeniami.

Składniki wskaźnika aktywności choroby Leśniowskiego-Crohna (CDAI) 1. Liczba płynnych/miękkich stolców (każdego dnia przez 7 dni) x2 2. Ból brzucha, suma 7 ocen dziennych (0 brak, 1 łagodny, 2 umiarkowane, 3 silne) X5 3. Ogólne samopoczucie, suma 7 ocen dziennych (0 ogólnie dobrze, 1 nieco poniżej normy, 2 słabo, 3 bardzo słabo, 4 fatalnie) x7 4. Liczba wymienionych powikłań (zapalenie stawów lub bóle stawów, zapalenie tęczówki lub błony naczyniowej oka, rumień guzowaty lub piodermia zgorzelinowa lub aftowe zapalenie jamy ustnej, szczelina odbytu lub przetoka lub ropień, inna przetoka, gorączka powyżej 37,8°C/100°F) x20 5. Stosowanie difenoksylatu lub loperamidu w leczeniu biegunki (0 nie, 1 tak) X30 6. Guz w jamie brzusznej (0 nie, 2 wątpliwe, 5 określone) X10 7. Hematokryt X6 8. Masa ciała (1-wt/std wt) [razy] 100 (dodać lub odjąć zgodnie ze znakiem) X1 Wynik całkowity Wynik wskaźnika oblicza się przez dodanie wszystkich wyników. Wynik <150 jest uważany za chorobę nieaktywną; 150-219 łagodna choroba, 220-450 umiarkowanie aktywna choroba, podczas gdy >450 uważa się za ciężką chorobę. Wzrost o ponad 100 w stosunku do wartości początkowej będzie uważany za nawrót w tym badaniu. Indeks Harveya Bradshawa (HBI) / zmodyfikowany CDAI CDAI wymaga od pacjenta prowadzenia 7-dniowego dzienniczka, co może okazać się trudne. Indeks aktywności choroby Mayo Clinic uwzględnia tylko objawy i oznaki w ciągu ostatnich 24 godzin. Zmniejsza również oryginalne 8 komponentów do 5; usunięcie leków przeciwbiegunkowych, poziomu hematokrytu i masy ciała. Indeks aktywności choroby Mayo Clinic miał 93% korelację z CDAI w oryginalnym prospektywnym badaniu 112 pacjentów.

1. Ogólne samopoczucie (0 = bardzo dobrze, 1 = nieco poniżej średniej, 2 = słabo, 3 = bardzo źle, 4

   = straszne)

2. Ból brzucha (0 = brak, 1 = łagodny, 2 = umiarkowany, 3 = ciężki
3. Liczba płynnych stolców dziennie
4. Guz brzucha (0 = brak, 1 = wątpliwy, 2 = pewny, 3 = delikatny)

5. Powikłania (po 1 punkcie za każde) - Bóle stawów - Zapalenie błony naczyniowej oka - Rumień guzowaty - Aftowe owrzodzenia

   - Piodermia zgorzelinowa

   - Szczelina odbytu

   • Nowa przetoka
   • Ocena ropnia <5 Remisja 5-7 Łagodna choroba 8-16 Umiarkowana choroba >16 Ciężka choroba Czterdziestu pacjentów zostanie losowo przydzielonych w stosunku 1:1:1:1 do 4 grup w schemacie czynnikowym 2x2, aby otrzymywać artesunat w dawce 200 mg doustnie dziennie przez 2 tygodnie i/lub kurkumina 2 g doustnie dziennie przez 3 miesiące lub placebo. W okresie leczenia i w okresie obserwacji pacjenci będą nadal otrzymywać zwykłą dawkę azatiopryny i kwasu 5-aminosalicylowego bez możliwości zmiany w okresie badania. Pacjenci będą prowadzić dzienny dziennik objawów i zdarzeń niepożądanych. Zaplanowane wizyty w szpitalu z badaniami krwi i stolca odbędą się na początku badania, w 1. tygodniu, 1. miesiącu, 3. miesiącu i 6. miesiącu.

Dane, które będą codziennie zapisywane w dzienniczku pacjenta w domu

1. ogólne samopoczucie (bardzo dobre / nieco poniżej normy / słabe / bardzo słabe / okropne)
2. liczba luźnych (płynnych lub miękkich) stolców dziennie
3. ból brzucha (brak/łagodny/umiarkowany/silny)
4. masa brzuszna
5. objawy pozajelitowe (bóle stawów / zapalenie błony naczyniowej oka / rumień guzowaty / owrzodzenia aftowe / piodermia zgorzelinowa / czynna szczelina odbytu / nowa przetoka / ropień)
6. zdarzenia niepożądane A. reakcja alergiczna na lek b. pogorszenie choroby bardziej niż spodziewane w naturalnym przebiegu choroby i. Wzrost wyniku CDAI > 100 od wartości wyjściowej lub wskaźnika Harvey-Bradshaw o 3 od wartości wyjściowej po 4 tygodniach od rozpoczęcia badania ii. Nowe pojawienie się lub nasilenie objawów pozajelitowych po 4 tygodniach od włączenia