Sikkerhet og effekt av Artesunate og Curcumin ved Crohns sykdom

Primært mål: Å studere sikkerheten, toleransen og effekten av Artesunate og Curcumin hos pasienter med Crohns sykdom, som har pågående kliniske og biokjemiske bevis på sykdomsaktivitet til tross for behandling med azatioprin.

Sekundære mål:

1. For å undersøke effekten av artesunat og curcumin på azatioprinmetabolitter
2. Å undersøke de mekanistiske veiene som artesunat og curcumin virker gjennom

Sluttpunkter:

Primære endepunkter

1. Remisjon av sykdom som definert av en Crohns sykdomsaktivitetsindeks (CDAI < 150) etter 3 måneder.
2. Uønskede hendelser Sekundære endepunkter

1. Remisjon (CDAI < 150) etter 1 uke, 1 måned og 6 måneder
2. Remisjon eller respons (reduksjon i CDAI på >100) etter 1 uke, 1 måned, 3 måneder og 6 måneder
3. Endring i CDAI-score etter 1 uke, 1 måned, 3 måneder og 6 måneder
4. Tid til remisjon etter pasientens symptomdagbok, Harvey Bradshaw-score < 5
5. Antall dager da Harvey-Bradshaw-indeksen var mindre enn 5 etter 1 uke, 1 måned, 3 måneder og 6 måneder.
6. Endring i c-reaktivt protein og fekalt kalprotektin etter 1 uke, 1 måned, 3 måneder og seks måneder
7. Endring fra baseline i nivåer av tiopurinmetabolitter 6-tioguanin og 6-metylmerkaptopurin etter 1 uke Utforskende endepunkter

1. Endring fra baseline av tumornekrosefaktor-alfa, oksidative stressmarkører etter 1 uke, 1 måned, 3 måneder og 6 måneder SYKDOMSTILSTAND: Crohns sykdom ved en kronisk betennelsessykdom i tarmen som behandles med livslang immunsuppressiv medisin. Etter en innledende kur med steroider for å indusere kontroll av sykdommen, opprettholdes remisjon ved langvarig bruk av azatioprin. Den langsiktige effekten av azatioprin for opprettholdelse av remisjon er rundt 45 %.

Behov for alternative medikamenter: I de vestlige landene brukes anti-tumor nekrosefaktor (infliximab og adalimumab) i økende grad for sykdom som ikke reagerer på azatioprin.

Slik behandling er svært kostbar (2,7 lakhs indisk rupi per år for en adalimumab biomimic) og har potensial til å reaktivere latent tuberkulose (~10%).

MULIG LØSNING: I det siste har flere arbeidere rettet oppmerksomheten mot de kraftige antiinflammatoriske egenskapene til naturlig forekommende stoffer som artemisininer og curcumin. De har begge vist lovende anti-inflammatoriske egenskaper i et lite antall pasienter så vel som i dyremodeller. Artesunate har vist seg å undertrykke tumornekrosefaktor-α-ekspresjon og T-hjelper (Th)1/Th17-responser i en trinitrobenzensulfonsyrekolittmodell. Curcumin har også vist seg å ha en beskyttende effekt i en murin modell av dekstransulfat-natrium-indusert kolitt, gjennom modulering av tumornekrosefaktor-alfa-frigjøring. Det har blitt studert hos pasienter med aktiv og rolig ulcerøs kolitt, og har vist seg å være fordelaktig sammenlignet med placebo.

Sikkerhetsdata:

ARTESUNATE:

Artesunate er godkjent for behandling av malaria og er på Verdens helseorganisasjons liste over essensielle medisiner. Artesunat har en hemisuccinatgruppe som gir betydelig vannløselighet og høy oral biotilgjengelighet og derfor en praktisk oral administreringsvei. Artesunate har en god sikkerhets- og tolerabilitetsprofil, etter å ha blitt brukt til å behandle millioner av voksne og barn globalt. Det har en renal utskillelsesmåte og elimineres raskt med en halveringstid på 0,5 til 1,5 timer. Anbefalt behandling av alvorlig malaria er intravenøs artesunat 2,4 mg/kg/dosestat, etterfulgt av 2,4 mg/kg/dose etter 12 timer, 24 timer og 48 timer. Dette etterfølges av et oralt regime som inneholder artesunat 200 mg daglig (for kroppsvekt > 36 kg) i 3 dager. Artesunate har blitt brukt oralt i en dose på 200 mg daglig som neoadjuvant terapi ved tykktarmskreft i en varighet på 2 uker7

. Artesunate har blitt brukt som en daglig oral dose på 100 mg i en varighet på 1 måned hos et 12 år gammelt barn med Cytomegalovirusinfeksjon. Artesunate har blitt administrert som en daglig intravenøs dose, initiert med 180 mg og eskalert til 240 mg, til en post nyretransplantert pasient i 20 dager. Hemolyse kan oppstå 1 til 3 uker etter administrering av artesunat, og antas å være forårsaket på grunn av synkron clearance av en gang infiserte erytrocytter. Dette problemet er ikke forventet i vår studiepopulasjon. Overfølsomhetsreaksjoner er beskrevet med oral artesunat (frekvens ikke definert). QT-forlengelse er rapportert med andre artemisininderivater.

CURCUMIN:

Curcumin har blitt brukt i indisk mat og tradisjonell medisin i århundrer. Den har lav løselighet i vandig løsning og gir lave serumnivåer etter oral administrering. Ved inflammatorisk tarmsykdom der det nødvendige virkestedet er tarmen, kan systemisk absorpsjon være mindre relevant. Curcumin og dets reduserte metabolitter gjennomgår konjugering i leveren. Curcumin har en halveringstid på 6-7 timer. Det har vist seg å være trygt ved orale doser på 2 g og 3 g daglig hos pasienter med ulcerøs kolitt, i opptil 1 år. I en dosetitreringsstudie utført på barn med inflammatorisk tarmsykdom ble 2 g curcumin to ganger daglig godt tolerert.

Doseringsplan:

Artesunate 4 mg/kg/dose til maksimalt 200 mg PO daglig x 2 uker. Hvis pasienten veier mindre enn 50 kg, vil dosen reduseres til 150 eller 100 mg, og sikre at den ikke overstiger 4 mg/kg/dose. Curcumin vil startes samtidig med en dose på 2 g daglig og fortsettes i 13 uker.

INSTRUMENTER FOR Å MÅLE SYKDOMSAKTIVITET:

Det er utviklet flere sykdomsaktivitetsindekser rettet mot å måle alvorlighetsgraden av sykdommen. Vi vil bruke Crohns sykdomsaktivitetsindeks (CDAI) og Harvey Bradshaw-indeks (HBI) for å vurdere alvorlighetsgraden av sykdom i vår studiepopulasjon. CDAI-skåren som trenger et sykehusbesøk vil bli registrert under hvert pasientbesøk. HBI kan beregnes fra pasientens daglige symptomdagbok som pasientene skal føre hjemme. Pasienter som avbryter studiemedikamenter vil også bli bedt om å føre symptomdagboken

Aktivitetsindeks for Crohns sykdom:

CDAI er en sykdomsspesifikk indeks som vurderer aktiviteten til Crohns sykdom i 8 domener, som hver evaluerer et spesifikt aspekt ved CD. Den samlede poengsummen, som varierer fra 0 til 600, er summen av vektet poengsum for hvert element, og gir en numerisk verdi for sykdomsaktivitet. Den har vært i bruk i over 30 år i kliniske studier.

Alle parametrene som brukes i CDAI er anerkjente kliniske trekk ved CD og ble valgt av en ekspertgruppe av gastroenterologer og kan som sådan anses å ha innholdsvaliditet. I de fleste tilfeller gjenspeiler CDAI sykdommens alvorlighetsgrad og kan derfor anses å ha innholdsgyldighet. CDAI-stigning har blitt notert før eksacerbasjoner. Det kan anses å ha kriterievaliditet da det ikke er noen gullstandard å måle mot og med årene har blitt gullstandarden i seg selv.

CDAI har begrensninger i den pediatriske befolkningen, pasienter med stomi og de med strikturer.

Komponenter av Crohns sykdomsaktivitetsindeks (CDAI) 1. Antall flytende/myk avføring (hver dag i 7 dager) x2 2. Magesmerter, sum av 7 daglige vurderinger (0 ingen, 1 mild, 2 moderat, 3 alvorlig) X5 3. Generell velvære, sum av 7 daglige vurderinger (0 generelt godt, 1 litt under pari, 2 dårlig, 3 svært dårlig, 4 forferdelig) x7 4. Antall listede komplikasjoner (artritt eller artralgi, iritt eller uveitt, erythema nodosum eller pyoderma gangrenosum eller aftøs stomatitt, analfissur eller fistel eller abscess, annen fistel, feber over 37,8°C/100°F) x20 5. Bruk av difenoksylat eller loperamid mot diaré (0 nei, 1 ja) X30 6. Abdominalmasse (0 nei, 2 tvilsomme, 5 bestemte) X10 7. Hematokrit X6 8. Kroppsvekt (1-wt/std wt) [ganger]100 (legg til eller subtraher i henhold til fortegn) X1 Totalskåre Indeksskåren beregnes ved å legge til alle skårene. En score <150 anses som inaktiv sykdom; 150-219 mild sykdom, 220-450 moderat aktiv sykdom, mens >450 regnes som alvorlig sykdom. En økning på over 100 fra baseline vil bli vurdert som tilbakefall for denne studien. Harvey Bradshaw-indeks (HBI) / modifisert CDAI CDAI krever at en pasient fører en 7-dagers dagbok som kan vise seg å være vanskelig. Mayo Clinic Disease Activity Index ser kun på symptomer og tegn de siste 24 timene. Den reduserer også de originale 8 komponentene til 5; fjerner anti-diaré bruk, hematokritnivå og kroppsvekt. Mayo Clinic Disease Activity Index hadde en 93 % korrelasjon til CDAI i original prospektiv studie av 112 pasienter.

1. Generell velvære (0 = veldig bra, 1 = litt under gjennomsnittet, 2 = dårlig, 3 = veldig dårlig, 4

   = forferdelig)

2. Magesmerter (0 = ingen, 1 = mild, 2 = moderat, 3 = alvorlig
3. Antall flytende avføring per dag
4. Abdominal masse (0 = ingen, 1 = tvilsom, 2 = bestemt, 3 = øm)

5. Komplikasjoner (1 poeng for hver) - Artralgi - Uveitt - Erythema Nodosum - Aftøse sår

   - Pyoderma Gangrenosum

   - Analfissur

   • Ny fistel
   • Abscess-score <5 Remisjon 5-7 Mild sykdom 8-16 Moderat sykdom >16 Alvorlig sykdom Førti pasienter vil bli randomisert i et forhold på 1:1:1:1 til 4 grupper i en 2x2 faktoriell design for å motta artesunate 200 mg PO daglig i 2 uker og/eller Curcumin 2 g PO daglig i 3 måneder eller placebo. I løpet av behandlingsperioden og oppfølgingsperioden vil pasientene fortsette med sin vanlige dose av azatioprin og 5-aminosalisylsyre uten at det er tillatt å endre i løpet av studieperioden. Pasienter vil føre en daglig dagbok over symptomer og uønskede hendelser. Planlagte sykehusbesøk med blod- og avføringsprøver vil være ved baseline, uke 1, måned 1, måned 3 og måned 6.

Data som vil bli registrert daglig i pasientdagboken hjemme

1. generell velvære (veldig godt / litt under pari / dårlig / svært dårlig / forferdelig)
2. antall løs (flytende eller myk) avføring om dagen
3. magesmerter (ingen / mild / moderat / alvorlig)
4. abdominal masse
5. ekstraintestinale manifestasjoner (artralgi / uveitt / erythema nodosum / aftøse sår / pyoderma gangrenosum / aktiv analfissur / ny fistel / abscess)
6. uønskede hendelser a. allergisk medikamentreaksjon b. forverring av sykdommen mer enn forventet i det naturlige sykdomsforløpet i. Økning i CDAI-score på > 100 fra baseline eller Harvey-Bradshaw-indeks på 3 fra baseline etter 4 uker fra studiestart ii. Ny debut eller forverring av ekstraintestinale manifestasjoner, etter 4 uker fra innmelding