Bezpečnost a účinnost Artesunate & Curcumin u Crohnovy choroby

Primární cíl: Studovat bezpečnost, snášenlivost a účinnost Artesunátu a kurkuminu u pacientů s Crohnovou chorobou, kteří mají pokračující klinické a biochemické důkazy aktivity onemocnění navzdory léčbě azathioprinem.

Sekundární cíle:

1. Zkoumat účinek artesunátu a kurkuminu na metabolity azathioprinu
2. Prozkoumat mechanické dráhy, kterými artesunát a kurkumin působí

Koncové body:

Primární koncové body

1. Remise onemocnění definovaná indexem aktivity Crohnovy choroby (CDAI < 150) po 3 měsících.
2. Nežádoucí účinky Sekundární koncové body

1. Remise (CDAI < 150) po 1 týdnu, 1 měsíci a 6 měsících
2. Remise nebo odpověď (snížení CDAI > 100) po 1 týdnu, 1 měsíci, 3 měsících a 6 měsících
3. Změna skóre CDAI po 1 týdnu, 1 měsíci, 3 měsících a 6 měsících
4. Doba do remise podle deníku příznaků pacienta, skóre Harvey Bradshaw < 5
5. Počet dní, kdy skóre indexu Harvey-Bradshaw bylo menší než 5 po 1 týdnu, 1 měsíci, 3 měsících a 6 měsících.
6. Změna c-reaktivního proteinu a fekálního kalprotektinu po 1 týdnu, 1 měsíci, 3 měsících a šesti měsících
7. Změna od výchozí hodnoty v hladinách thiopurinových metabolitů 6-thioguanin a 6-methylmerkaptopurin po 1 týdnu Průzkumné koncové body

1. Změna od výchozí hodnoty tumor nekrotizujícího faktoru-alfa, markerů oxidativního stresu po 1 týdnu, 1 měsíci, 3 měsících a 6 měsících STAV CHOROBY: Crohnova choroba při chronickém zánětlivém onemocnění střeva, které je léčeno doživotně imunosupresivní medikací. Po počátečním cyklu steroidů k ​​navození kontroly onemocnění je udržení remise dosaženo dlouhodobým užíváním azathioprinu. Dlouhodobá účinnost azathioprinu pro udržení remise je kolem 45 %.

Potřeba alternativních léků: V západních zemích se terapie protinádorovým nekrotickým faktorem (infliximab a adalimumab) stále více používá u onemocnění, které nereaguje na azathioprin.

Taková léčba je velmi nákladná (2,7 tisíc indických rupií ročně za biomimikum adalimumabu) a má potenciál reaktivovat latentní tuberkulózu (~ 10 %).

MOŽNÉ ŘEŠENÍ: V poslední době několik pracovníků obrátilo svou pozornost na silné protizánětlivé vlastnosti přirozeně se vyskytujících látek, jako jsou artemisininy a kurkumin. Oba prokázaly slibné protizánětlivé vlastnosti u malého počtu pacientů i na zvířecích modelech. Bylo prokázáno, že artesunát potlačuje expresi tumor nekrotizujícího faktoru-a a reakce T-helper (Th)1/Th17 v modelu kolitidy trinitrobenzensulfonové kyseliny. Ukázalo se, že kurkumin má také ochranný účinek na myším modelu kolitidy indukované dextransulfátem sodným prostřednictvím modulace uvolňování faktoru nekrotizujícího nádory alfa. Byl studován u pacientů s aktivní a klidovou ulcerózní kolitidou a ukázalo se, že je prospěšný ve srovnání s placebem.

Bezpečnostní údaje:

ARTESUNATE:

Artesunate je schválen pro léčbu malárie a je na seznamu základních léků Světové zdravotnické organizace. Artesunate má hemisukcinátovou skupinu, která propůjčuje podstatnou rozpustnost ve vodě a vysokou orální biologickou dostupnost, a proto vhodný orální způsob podávání. Artesunate má dobrý profil bezpečnosti a snášenlivosti, protože byl používán k léčbě milionů dospělých a dětí po celém světě. Má renální způsob vylučování a je rychle eliminován s poločasem 0,5 až 1,5 hodiny. Doporučená léčba těžké malárie je intravenózní artesunát 2,4 mg/kg/dávka stat, následovaný 2,4 mg/kg/dávka za 12 hodin, 24 hodin a 48 hodin. Poté následuje perorální režim obsahující artesunát 200 mg denně (pro tělesnou hmotnost > 36 kg) po dobu 3 dnů. Artesunate byl užíván perorálně v dávce 200 mg denně jako neoadjuvantní terapie u kolorektálního karcinomu po dobu 2 týdnů7

. Artesunate byl používán jako denní perorální dávka 100 mg po dobu 1 měsíce u 12letého dítěte s infekcí cytomegalovirem. Artesunate byl podáván jako denní intravenózní dávka, zahajovaná dávkou 180 mg a eskalovanou na 240 mg, u pacienta po transplantaci ledviny po dobu 20 dnů. Hemolýza může nastat 1 až 3 týdny po podání artesunátu a předpokládá se, že je způsobena synchronní clearance jednou infikovaných erytrocytů. Tento problém se v naší studované populaci nepředpokládá. U perorálního artesunátu byly popsány hypersenzitivní reakce (frekvence není definována). Prodloužení QT intervalu bylo hlášeno u jiných derivátů artemisininu.

KURKUMIN:

Kurkumin se v indické kuchyni a tradiční medicíně používá již po staletí. Má nízkou rozpustnost ve vodném roztoku a po perorálním podání poskytuje nízké hladiny v séru. V případě zánětlivého onemocnění střev, kde je požadovaným místem účinku střevo, může být systémová absorpce méně relevantní. Kurkumin a jeho redukované metabolity podléhají konjugaci v játrech. Kurkumin má poločas rozpadu 6-7 hodin. Bylo zjištěno, že je bezpečný při perorálních dávkách 2 g a 3 g denně u pacientů s ulcerózní kolitidou po dobu až 1 roku. Ve studii titrace dávky prováděné u dětí se zánětlivým onemocněním střev bylo dobře snášeno 2 g kurkuminu dvakrát denně.

Plán dávkování:

Artesunate 4 mg/kg/dávka až do maximální dávky 200 mg PO denně x 2 týdny. Pokud má pacient méně než 50 kg, dávka se sníží na 150 nebo 100 mg, přičemž se zajistí, že nepřekročí 4 mg/kg/dávku. Kurkumin bude zahájen souběžně v dávce 2 g denně a bude pokračovat po dobu 13 týdnů.

NÁSTROJE K MĚŘENÍ AKTIVITY NEMOCI:

Bylo vyvinuto několik indexů aktivity onemocnění zaměřených na měření závažnosti onemocnění. K posouzení závažnosti onemocnění v naší studované populaci použijeme index aktivity Crohnovy nemoci (CDAI) a index Harvey Bradshaw (HBI). Skóre CDAI, které vyžaduje návštěvu nemocnice, bude zaznamenáno během každé návštěvy pacienta. HBI lze vypočítat z pacientova denního deníku symptomů, který si pacienti vedou doma. Pacienti, kteří vysadí studované léky, budou také požádáni, aby si vedli deník příznaků

Index aktivity Crohnovy choroby:

CDAI je index specifický pro onemocnění, který zohledňuje aktivitu Crohnovy choroby v 8 doménách, z nichž každá hodnotí specifický aspekt CD. Celkové skóre, které se pohybuje od 0 do 600, je součtem vážených skóre každé položky a poskytuje číselnou hodnotu aktivity onemocnění. V klinických studiích se používá více než 30 let.

Všechny parametry používané v CDAI jsou uznávanými klinickými znaky CD a byly vybrány expertní skupinou gastroenterologů a jako takové lze považovat za obsahově validní. Ve většině případů CDAI odráží závažnost onemocnění, a tak lze považovat za obsahově validní. Nárůst CDAI byl zaznamenán před exacerbacemi. Lze ji považovat za platnou, protože neexistuje žádný zlatý standard, který by se dal měřit, a v průběhu let se stal zlatým standardem sám o sobě.

CDAI má omezení v dětské populaci, u pacientů se stomií au pacientů se strikturami.

Složky indexu aktivity Crohnovy choroby (CDAI) 1. Počet tekuté/měkké stolice (každý den po dobu 7 dnů) x2 2. Bolest břicha, součet 7 denních hodnocení (0 žádné, 1 mírné, 2 střední, 3 závažné) X5 3. Celková pohoda, součet 7 denních hodnocení (0 obecně dobře, 1 mírně pod par, 2 špatné, 3 velmi špatné, 4 hrozné) x7 4. Počet uvedených komplikací (artritida nebo artralgie, iritida nebo uveitida, erythema nodosum nebo pyoderma gangrenosum nebo aftózní stomatitida, anální fisura nebo píštěl nebo absces, jiná píštěl, horečka nad 37,8°C/100°F) x20 5. Použití difenoxylátu nebo loperamidu při průjmu (0 ne, 1 ano) X30 6. Břišní masa (0 ne, 2 sporné, 5 určité) X10 7. Hematokrit X6 8. Tělesná hmotnost (1-hm./std. hmotnost) [krát]100 (přičtěte nebo odečtěte podle znaménka) X1 Celkové skóre Indexové skóre se vypočítá sečtením všech skóre. Skóre <150 je považováno za neaktivní onemocnění; 150-219 mírné onemocnění, 220-450 středně aktivní onemocnění, zatímco >450 je považováno za závažné onemocnění. Nárůst o více než 100 od výchozí hodnoty bude v této studii považován za relaps. Harvey Bradshaw index (HBI) / modifikovaný CDAI CDAI vyžaduje, aby si pacient vedl 7denní deník, což může být obtížné. Mayo Clinic Disease Activity Index sleduje pouze symptomy a příznaky za posledních 24 hodin. Redukuje také původních 8 komponent na 5; odstranění použití proti průjmu, hladiny hematokritu a tělesné hmotnosti. Mayo Clinic Disease Activity Index měl 93% korelaci s CDAI v původní prospektivní studii 112 pacientů.

1. Obecná pohoda (0 = velmi dobrý, 1 = mírně podprůměrný, 2 = špatný, 3 = velmi špatný, 4

   = hrozné)

2. Bolest břicha (0 = žádná, 1 = mírná, 2 = střední, 3 = silná
3. Počet tekutých stolic za den
4. Hmotnost břicha (0 = žádná, 1 = pochybná, 2 = jistá, 3 = citlivá)

5. Komplikace (1 bod za každou) - Artralgie - Uveitida - Erythema Nodosum - Aftózní vředy

   - Pyoderma Gangrenosum

   - Anální trhliny

   • Nová píštěl
   • Bodování abscesu <5 Remise 5-7 Mírné onemocnění 8-16 Středně těžká onemocnění >16 Těžké onemocnění Čtyřicet pacientů bude randomizováno v poměru 1:1:1:1 do 4 skupin ve faktoriálním uspořádání 2x2, aby dostávali artesunát 200 mg PO denně po dobu 2 týdnů a/nebo kurkumin 2 g PO denně po dobu 3 měsíců nebo placebo. Během období léčby a období sledování budou pacienti pokračovat v pravidelné dávce azathioprinu a kyseliny 5-aminosalicylové bez povolených změn během období studie. Pacienti si budou vést denní deník symptomů a nežádoucích příhod. Plánované návštěvy nemocnice s testy krve a stolice budou na začátku, týden 1, měsíc 1, měsíc 3 a měsíc 6.

Údaje, které budou denně zaznamenávány do deníku pacienta doma

1. celková pohoda (velmi dobrá / mírně pod úrovní / špatná / velmi špatná / hrozná)
2. počet řídké (tekuté nebo měkké) stolice za den
3. bolest břicha (žádná / mírná / střední / silná)
4. břišní hmota
5. extraintestinální projevy (artralgie / uveitida / erythema nodosum / afty / pyoderma gangrenosum / aktivní anální fisura / nová píštěl / absces)
6. nežádoucí příhody a. alergická léková reakce b. zhoršení onemocnění více, než se očekává v přirozeném průběhu onemocnění i. Nárůst skóre CDAI > 100 od výchozí hodnoty nebo Harvey-Bradshaw index 3 od výchozí hodnoty po 4 týdnech od zahájení studie ii. Nový nástup nebo zhoršení extraintestinálních projevů po 4 týdnech od zařazení