CB-103 Plus NSAI 治疗 Luminal 晚期乳腺癌 (CAILA)

纳入标准：

患者必须满足以下所有纳入标准才有资格参加研究：

1. 在任何与研究相关的活动之前签署知情同意书 (ICF)。
2. ICF 签名时年满 18 岁的女性患者。

3. 在进入研究前至少 28 天接受 LHRH 类似物治疗的绝经前或围绝经期妇女（如果更短，必须通过分析确认绝经后血清雌二醇/促卵泡激素 [FSH] 水平），或根据以下任何标准定义的更年期妇女：

   1. 年龄≥60岁；
   2. 年龄 <60 岁并且至少连续 12 个月没有规律的月经停止，没有其他病理或生理原因；绝经后女性实验室参考范围内的血清雌二醇和/或 FSH 水平；
   3. 记录的双侧卵巢切除术。
4. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 体能状态低于或等于 1。
5. 预期寿命大于或等于 6 个月。
6. 不适合治愈性治疗的局部晚期或转移性乳腺癌。
7. 组织学证实为 ER 阳性和/或 PgR 阳性（根据国家综合癌症网络和美国临床肿瘤学会指南，阳性染色细胞≥10%）和 HER2 阴性（免疫组织化学 [IHC] 为 0-1+ 或 2+并且原位杂交 [ISH] 测试呈阴性）乳腺癌基于对最近分析的活组织检查的局部测试。

8. 在含有非甾体芳香酶抑制剂 (NSAI)（阿那曲唑-来曲唑）的前线治疗中有疾病进展的放射学证据（根据 RECIST v.1.1）的患者。患者必须至少满足以下条件之一：

   1. 接受辅助内分泌治疗 ≥ 24 个月，并在辅助设置后 CDK4/6 抑制剂治疗完成后 12 个月内复发。
   2. 在获得临床益处（疾病稳定 ≥ 6 个月，CR 或 PR）后在晚期情况下进展为 NSAI（使用或不使用 CDK4/6 抑制剂）注意：先前 ET 的最后一剂 NSAI（阿那曲唑或来曲唑）必须已在开始研究治疗前 28 天内收到。
9. 至少 1 个且不超过 3 个先前的 ABC 内分泌治疗线，包括在进入研究时接受的治疗。 ET可能与依维莫司、PI3K抑制剂、CDK4/6抑制剂等靶向药物联合使用。

10. 根据 RECIST v.1.1 可测量或不可测量疾病的证据。 只有骨病变的患者不符合条件。

    注意：只有在辐射后在该部位明确记录了疾病进展的情况下，以前受过辐射的病变才能被视为可测量的疾病。

11. 在研究开始时提供肿瘤活检的意愿和能力（来自新鲜的治疗前核心或切除活检的可用肿瘤组织样本）。

    对于可以安全进入的可活检病变，患者还应在第 2 周期开始时（C2D1 ± 3 天）同意进行活检，除非研究者认为存在任何医疗问题。 这些案例将根据具体情况与赞助商医疗监督员进行讨论。

    在疾病进展时，如果有可及的病灶，将要求进行肿瘤活检。

    如果可用，将要求患者提供存档的原发性或转移性肿瘤标本，但同意不会限制入组。

12. 患者同意采集血样进行分子分析。

13. 第一次 CB 103 给药前 14 天内血液学和器官功能正常：

    一种。血液学（在首次 CB 103 给药前 14 天内没有血小板输注或粒细胞集落刺激因子 [G-CSF] 支持）： i.白细胞 (WBC) 计数 > 3.0 x 109/L；二. 中性粒细胞绝对计数 (ANC) > 1.5 x 109/L；三. 血小板计数 > 75.0 x109/L；四. 血红蛋白 > 10.0 克/分升。 b. 肝脏：我。血清白蛋白≥3g/dL；二. 总胆红素≤正常上限的 1.5 倍（× ULN）（在吉尔伯特病的情况下 < 3 x ULN）；三. 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 3.0 倍 × ULN（在肝转移的情况下 ≤ 5 × ULN）；四. 碱性磷酸酶 (ALP) ≤ 2.5 倍 × ULN（在肝转移和/或骨转移 ≤ 5 × ULN 的情况下，≤ 5 × ULN）。

    C。肾脏：我。根据 Cockcroft-Gault 肾小球滤过率估计，血清肌酐 ≤ 1.5 x ULN 或肌酐清除率 ≥ 30 mL/min。

    d.凝血：i。部分凝血活酶时间 (PTT) ≤ 1.5 x ULN（或活化的部分凝血活酶时间 [aPTT]）且国际标准化比值 (INR) ≤ 1.5 倍 × ULN。

14. 愿意并能够遵守预定就诊、治疗计划、实验室检查和其他研究程序的患者。
15. 有生育能力的女性必须在研究治疗开始前 7 天内进行血清妊娠试验阴性。 这些妇女必须同意在治疗期间和最后一剂 CB 103 后至少 90 天内保持禁欲（避免异性性交）或使用高效避孕方法，或两种有效避孕方法（如方案中定义），并同意在同一时期不捐献卵子。
16. 根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 (NCI-CTCAE) v.5.0 的规定，将先前抗癌治疗的所有急性毒性作用降至 ≤ 1 级（脱发或其他毒性除外，例如骨髓抑制、不违反其他纳入标准，并且根据研究者的判断不认为对患者构成安全风险）。

排除标准：

如果患者符合以下任何一项标准，他们将被排除在研究之外：

1. 转移环境中的先前化疗和/或 Notch 信号转导抑制剂治疗（例如，γ-分泌酶抑制剂）。
2. 在 NSAI 治疗结束和进入研究之间使用任何批准的或研究性癌症疗法进行治疗。
3. 根据研究者的判断，快速或有症状的进行性内脏疾病或任何禁忌继续 ET 的疾病负担。
4. 已知的活动性不受控制或有症状的中枢神经系统 (CNS) 转移、癌性脑膜炎或临床症状、脑水肿和/或进行性生长表明的软脑膜疾病。 有中枢神经系统转移或脊髓受压病史的患者如果已接受明确治疗（例如放疗、立体定向手术）并且在开始治疗前至少 4 周内在抗惊厥药和类固醇的情况下神经系统稳定，则符合条件。

5. 接受以下任何在研究治疗期间不能停用的伴随药物（更多详细信息，请参见第 6.9 和 6.10 节）：

   1. 延长 QT 间期的药物，具有诱发尖端扭转型室性心动过速的已知或有条件/可能的风险（列于附录 3）。
   2. 首次 CB 103 剂量前一周内使用香豆素类抗凝剂（如华法林）。 允许使用低分子肝素和直接口服抗凝剂。
6. 研究登记前 5 年内当前或既往恶性肿瘤，非黑色素瘤皮肤癌或子宫颈原位癌除外。 经医学监察员批准后，可能会包括患有其他被认为具有低复发风险的癌症的患者。
7. 入组前 7 天内接受过放射治疗或有限视野姑息性放射治疗，或未从放射治疗相关毒性中恢复至基线或 ≤ 1 级和/或 ≥ 25% 的骨髓先前曾接受过照射的患者。
8. 无法吞咽胶囊或药片。
9. 可能会显着改变 CB-103 吸收的胃肠道功能受损或胃肠道疾病的存在。

10. 心脏功能受损或有临床意义的心脏病，包括以下任何一种：

    1. 具有临床意义的心脏病，包括充血性心力衰竭（纽约心脏协会 [NYHA] III 级或 IV 级）、需要药物治疗的心律失常或传导异常，或心肌病
    2. 临床上未控制的高血压（收缩压 > 160 或舒张压 > 110 mmHg）。
    3. 完全性左束支传导阻滞。
    4. 右束支传导阻滞和左前半传导阻滞
    5. 强制使用心脏起搏器。
    6. 先天性长 QT 综合征。
    7. 有持续性或症状性室性心动过速的病史或存在。
    8. 心房颤动的存在。
    9. 有临床意义的静息心动过缓 (< 50 bpm)。
    10. 使用 Fridericia 公式 (QTcF) 在筛选心电图上校正 QT 间期 > 470 毫秒。
    11. QRS ≥ 110 毫秒。
    12. 症状性充血性心力衰竭病史。
    13. 左心室射血分数 (LVEF) < 50%。 LVEF 绝对下降 ≥ 15 个绝对百分比，或 ≥ 10 个绝对百分比并且在抗癌治疗中从 > 正常下限 (LLN) 跨越到 < LLN 的历史，即使无症状。
    14. 第一次 CB 103 剂量前 ≤ 6 个月的心绞痛。
    15. 急性心肌梗死 (MI) ≤ 6 个月前开始研究药物。

11. 一般情况或其他有临床意义的疾病，包括以下任何一种：

    1. 首次 CB-103 给药前 6 个月内发生出血性、栓塞性或血栓性中风
    2. 既往异基因骨髓/造血干细胞移植
    3. 先前针对乳腺癌的自体造血干细胞移植（在首次 CB 103 给药前 ≤ 6 个月内用于其他适应症。
    4. 已知感染人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或需要治疗的乙型或丙型肝炎。
    5. 任何需要使用肠外抗微生物药物或 > 2 级的活动性感染。
    6. 非恶性间质性肺病或肺炎。
    7. 由于晚期恶性肿瘤和合并症的并发症，需要补充氧气治疗的任何原因的呼吸困难和静息时的呼吸困难。
    8. 重大外伤或大手术（即打开体腔，例如开胸手术、剖腹手术、腹腔镜器官切除术）或大的骨科手术（例如 关节置换、切开复位和内固定）在第一次 CB-103 给药前 14 天内。
    9. 其他并发的严重和/或不受控制的医疗状况（例如 不受控制的糖尿病、活动性或不受控制的感染），可能导致不可接受的安全风险或损害对协议的遵守。
12. 对 CB-103 或其任何赋形剂过敏。
13. 孕妇或哺乳期患者。