CB-103 Plus NSAI pitkälle edenneessä rintasyövässä (CAILA)

Sisällyttämiskriteerit:

Potilaiden on täytettävä KAIKKI seuraavat osallistumiskriteerit, jotta he voivat osallistua tutkimukseen:

1. Allekirjoittanut tietoisen suostumuslomakkeen (ICF) ennen tutkimukseen liittyvää toimintaa.
2. Naispotilaat ≥ 18-vuotiaat ICF:n allekirjoitushetkellä.

3. Pre- tai peri-menopausaalisilla naisilla, joita hoidetaan LHRH-analogilla vähintään 28 päivää ennen tutkimukseen osallistumista (jos lyhyempi, postmenopausaaliset seerumin estradiolin/follikkelia stimuloivan hormonin [FSH]-tasot on vahvistettava analyyttisesti) tai vaihdevuodet naiset, jotka määritellään jollakin seuraavista kriteereistä:

   1. Ikä ≥60 vuotta;
   2. Ikä alle 60 vuotta ja säännöllisten kuukautisten loppuminen vähintään 12 peräkkäiseksi kuukaudeksi ilman muuta patologista tai fysiologista syytä; ja seerumin estradioli- ja/tai FSH-taso laboratorion viitealueella postmenopausaalisilla naisilla;
   3. Dokumentoitu kahdenvälinen munanpoisto.
4. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​on pienempi tai yhtä suuri kuin 1.
5. Odotettavissa oleva elinikä on suurempi tai yhtä suuri kuin 6 kuukautta.
6. Paikallisesti edennyt tai metastaattinen rintasyöpä, jota ei voida hoitaa parantavasti.
7. Histologisesti vahvistettu ER-positiivinen ja/tai PgR-positiivinen (≥10 % positiivisia värjäytyneitä soluja National Comprehensive Cancer Networkin ja American Society of Clinical Oncologyn ohjeiden mukaan) ja HER2-negatiiviset (0-1+ immunohistokemialla [IHC] tai 2+ ja negatiivinen in situ -hybridisaatiotestillä [ISH]) rintasyöpä viimeisimmän analysoidun biopsian paikallisen testin perusteella.

8. Potilaat, joilla on radiologista näyttöä (RECIST v.1.1:n mukaisesti) taudin etenemisestä välittömällä aikaisemmalla hoitolinjalla, joka sisältää ei-steroidista aromataasi-inhibiittoria (NSAI) (anastrotsoli-letrotsoli). Potilaiden on täytettävä vähintään yksi seuraavista ehdoista:

   1. Adjuvanttihoitona ≥ 24 kuukauden ajan ja uusiutuessa 12 kuukauden sisällä CDK4/6-inhibiittorihoidon päättymisestä adjuvanttihoidon jälkeen.
   2. Eteneminen NSAI:ksi edistyneessä ympäristössä (CDK4/6-estäjän kanssa tai ilman) kliinisen hyödyn saavuttamisen jälkeen (stabiili sairaus ≥ 6 kuukautta, CR tai PR) Huomautus: Aiemman ET:n viimeinen NSAI-annos (anastrotsoli tai letrotsoli) on on saatu 28 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista.
9. Vähintään 1 ja enintään 3 aikaisempaa endokriinisen hoidon sarjaa ABC:lle, mukaan lukien tutkimukseen osallistumisen yhteydessä saatu hoito. ET on saatettu yhdistää kohdennettuihin aineisiin, kuten everolimuusiin, PI3K-estäjiin, CDK4/6-estäjiin jne.

10. Todisteet mitattavissa olevasta tai ei-mitattavasta sairaudesta RECIST v.1.1:n mukaan. Potilaat, joilla on vain luuvaurioita, eivät ole tukikelpoisia.

    Huomautus: Aiemmin säteilytettyjä vaurioita voidaan pitää mitattavissa olevina taudeina vain, jos taudin eteneminen on yksiselitteisesti dokumentoitu kyseisessä paikassa säteilyn jälkeen.

11. Halu ja kyky tarjota kasvainbiopsia tutkimukseen tullessa (saatavilla kasvainkudosnäyte tuoreesta esikäsittelyytimestä tai leikkausbiopsiat).

    Biopsoitavissa leesioissa, joihin voidaan päästä turvallisesti, potilaan tulee myös suostua biopsiaan syklin 2 alkaessa (C2D1 ± 3 päivää), ellei tutkija katso, että on olemassa lääketieteellisiä huolenaiheita. Näistä tapauksista keskustellaan Sponsor Medical Monitorin kanssa tapauskohtaisesti.

    Taudin edetessä pyydetään kasvainbiopsiaa, jos havaittavissa olevia leesioita.

    Jos mahdollista, potilaita pyydetään toimittamaan arkistoitu primaarinen tai metastaattinen kasvainnäyte, mutta suostumus ei rajoita ilmoittautumista.

12. Potilaat suostuvat ottamaan verinäytteitä molekyylianalyysiä varten.

13. Riittävä hematologinen ja elinten toiminta 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä CB 103 -annosta:

    a. Hematologinen (ilman verihiutaleiden siirtoa tai granulosyyttipesäkkeitä stimuloivaa tekijää [G-CSF] tukea 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä CB 103 -annosta): i. valkosolujen (WBC) määrä > 3,0 x 109/l; ii. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) > 1,5 x 109/l; iii. Verihiutaleiden määrä > 75,0 x 109/l; iv. Hemoglobiini > 10,0 g/dl. b. Maksa: i. seerumin albumiini ≥ 3 g/dl; ii. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 kertaa normaalin yläraja (× ULN) (< 3 x ULN Gilbertin taudin tapauksessa); iii. aspartaattitransaminaasi (AST) ja alaniinitransaminaasi (ALT) ≤ 3,0 kertaa × ULN (maksametastaasien tapauksessa ≤ 5 × ULN); iv. Alkalinen fosfataasi (ALP) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN maksa- ja/tai luumetastaasien tapauksessa ≤ 5 x ULN).

    c. Munuaiset: i. Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x ULN tai kreatiniinipuhdistuma ≥ 30 ml/min perustuen Cockcroft-Gaultin glomerulussuodatusnopeuden arvioon.

    d. Koagulaatio: i. Osittainen tromboplastiiniaika (PTT) ≤ 1,5 x ULN (tai aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika [aPTT]) ja kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ 1,5 x ULN.

14. Potilaat, jotka haluavat ja pystyvät noudattamaan suunniteltuja käyntejä, hoitosuunnitelmaa, laboratoriotutkimuksia ja muita tutkimustoimenpiteitä.
15. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 7 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista. Näiden naisten on suostuttava pysymään pidättäytymisestä (välttäytymään heteroseksuaalisesta yhdynnästä) tai käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä tai kahta tehokasta ehkäisymenetelmää (määritelty protokollassa) hoitojakson aikana ja vähintään 90 päivän ajan viimeisen CB 103 -annoksen jälkeen, ja sopimus olla luovuttamatta munia tänä samana aikana.
16. Kaikkien aikaisemman syövän vastaisen hoidon akuuttien toksisten vaikutusten palautuminen asteeseen ≤ 1 National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v.5.0:n mukaan (lukuun ottamatta hiustenlähtöä tai muita toksisuuksia, kuten myelosuppressio, jotka eivät riko muita sisällyttämiskriteerejä ja joita ei pidetä potilaan turvallisuusriskinä tutkijan harkinnan mukaan).

Poissulkemiskriteerit:

Potilaat suljetaan pois tutkimuksesta, jos he täyttävät JOKA tahansa seuraavista kriteereistä:

1. Aikaisempi kemoterapia ja/tai Notch-signaloinnin estäjät (esim. gammasekretaasin estäjät) metastaattisissa olosuhteissa.
2. Hoito millä tahansa hyväksytyllä tai tutkittavalla syöpähoidolla NSAI-hoidon päättymisen ja tutkimukseen tulon välillä.
3. Nopeasti tai oireenmukainen etenevä sisäelinten sairaus tai mikä tahansa sairaus, joka on vasta-aiheinen ET:n jatkamisen tutkijan arvion mukaan.
4. Tunnetut aktiiviset kontrolloimattomat tai oireet aiheuttavat keskushermoston etäpesäkkeet, karsinomatoottinen aivokalvontulehdus tai leptomeningeaalinen sairaus kliinisten oireiden, aivoturvotuksen ja/tai etenevän kasvun osoittamana. Potilaat, joilla on aiemmin ollut keskushermoston etäpesäkkeitä tai napanuoran puristus, ovat kelvollisia, jos he ovat lopullisesti hoidettuja (esim. sädehoito, stereotaktinen leikkaus) ja ovat neurologisesti stabiileja epilepsialääkkeistä ja steroideista vähintään 4 viikkoa ennen hoidon aloittamista.

5. Jos saat jotakin seuraavista samanaikaisista lääkkeistä, joita ei voida keskeyttää tutkimushoidon keston aikana (katso lisätietoja kohdista 6.9 ja 6.10):

   1. Lääkkeet, jotka pidentävät QT-aikaa, joko tunnetulla tai ehdollisella/mahdollisella riskillä aiheuttaa Torsades de Pointes (lueteltu liitteessä 3).
   2. Kumariinityyppiset antikoagulantit (kuten varfariini) viikon sisällä ennen ensimmäistä CB 103 -annosta. Pienen molekyylipainon omaava hepariini ja suorat oraaliset antikoagulantit ovat sallittuja.
6. Nykyinen tai aiempi pahanlaatuinen syöpä 5 vuoden sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista, paitsi ei-melanooma-ihosyöpä tai kohdunkaulan in situ -syöpä. Potilaat, joilla on muita syöpiä, joilla katsotaan olevan alhainen uusiutumisen riski, voidaan ottaa mukaan Medical Monitorin hyväksynnän jälkeen.
7. Sädehoitoa tai rajoitetun kentän palliatiivista sädehoitoa 7 päivän sisällä ennen tutkimukseen osallistumista tai potilaat, jotka eivät ole toipuneet sädehoitoon liittyvistä toksisista vaikutuksista lähtötilanteeseen tai luokkaan ≤ 1 ja/tai joiden luuytimestä ≥ 25 % on aiemmin säteilytetty.
8. Kyvyttömyys niellä kapseleita tai tabletteja.
9. Ruoansulatuskanavan toiminnan heikkeneminen tai maha-suolikanavan sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa CB-103:n imeytymistä.

10. Sydämen vajaatoiminta tai kliinisesti merkittävä sydänsairaus, mukaan lukien jokin seuraavista:

    1. Kliinisesti merkittävä sydänsairaus, mukaan lukien kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Association [NYHA] luokka III tai IV), rytmihäiriö tai lääkitystä vaativa johtumishäiriö tai kardiomyopatia
    2. Kliinisesti hallitsematon verenpainetauti (systolinen verenpaine > 160 tai diastolinen verenpaine > 110 mmHg).
    3. Täydellinen vasemman nipun haaralohko.
    4. Oikean nipun haarakatkos ja vasen anteriorinen hemiblock
    5. Pakollinen sydämentahdistimen käyttö.
    6. Synnynnäinen pitkän QT-ajan oireyhtymä.
    7. Pitkäaikainen tai oireinen kammiotakyarytmia historia tai esiintyminen.
    8. Eteisvärinän esiintyminen.
    9. Kliinisesti merkittävä lepobradykardia (< 50 bpm).
    10. Korjattu QT-aika Friderician kaavalla (QTcF) > 470 ms seulonta-EKG:ssä.
    11. QRS ≥ 110 ms.
    12. Oireellinen kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan historia.
    13. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 %. LVEF:n absoluuttinen lasku ≥ 15 absoluuttista prosenttiyksikköä tai ≥ 10 absoluuttista prosenttiyksikköä ja ylittyminen > normaalin alarajasta (LLN) < LLN:iin syöpähoidossa, vaikka se olisi oireeton.
    14. Angina pectoris ≤ 6 kuukautta ennen ensimmäistä CB 103 -annosta.
    15. Akuutti sydäninfarkti (MI) ≤ 6 kuukautta ennen tutkimuslääkkeen aloittamista.

11. Yleiset sairaudet tai muut kliinisesti merkittävät sairaudet, mukaan lukien jokin seuraavista:

    1. Hemorraginen, embolinen tai tromboottinen aivohalvaus 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä CB-103-annosta
    2. Aikaisempi allogeeninen luuydin/hematopoieettinen kantasolusiirto
    3. Aiempi autologinen hematopoieettinen kantasolusiirto rintasyövän vuoksi (muissa käyttöaiheissa ≤ 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä CB 103 -annosta.
    4. Tunnettu ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) tai hepatiitti B- tai C-infektio, joka vaatii hoitoa.
    5. Kaikki aktiiviset infektiot, jotka edellyttävät parenteraalisten mikrobilääkkeiden käyttöä tai jotka ovat > asteen 2.
    6. Ei-pahanlaatuinen interstitiaalinen keuhkosairaus tai keuhkotulehdus.
    7. Hengenahdistus mistä tahansa syystä, joka vaatii täydentävää happihoitoa, ja hengenahdistus levossa edenneen pahanlaatuisen kasvaimen komplikaatioiden ja muiden sairauksien vuoksi.
    8. Merkittävä traumaattinen vamma tai suuri leikkaus (eli ruumiinontelon avaaminen, esim. torakotomia, laparotomia, laparoskooppinen elimen resektio) tai suuret ortopediset toimenpiteet (esim. nivelleikkaus, avoin redusointi ja sisäinen kiinnitys) 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä CB-103-annosta.
    9. Muut samanaikaiset vakavat ja/tai hallitsemattomat sairaudet (esim. hallitsematon diabetes, aktiivinen tai hallitsematon infektio), jotka voivat aiheuttaa kohtuuttomia turvallisuusriskejä tai vaarantaa protokollan noudattamisen.
12. Yliherkkyys CB-103:lle tai jollekin sen apuaineelle.
13. Raskaana olevat tai imettävät potilaat.