CB-103 Plus NSAI w zaawansowanym raku piersi w stadium luminalnym (CAILA)

Kryteria przyjęcia:

Aby kwalifikować się do udziału w badaniu, pacjenci muszą spełniać WSZYSTKIE poniższe kryteria włączenia:

1. Podpisał formularz świadomej zgody (ICF) przed podjęciem jakichkolwiek działań związanych z badaniem.
2. Pacjentki w wieku ≥ 18 lat w momencie podpisania ICF.

3. Kobiety przed menopauzą lub w okresie okołomenopauzalnym leczone analogiem LHRH przez co najmniej 28 dni przed włączeniem do badania (jeśli krócej, po menopauzie należy potwierdzić analitycznie stężenie estradiolu/hormonu folikulotropowego [FSH] w surowicy) lub po menopauzie kobiety w okresie menopauzy określone przez którekolwiek z poniższych kryteriów:

   1. Wiek ≥60 lat;
   2. Wiek <60 lat i brak regularnych miesiączek przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy bez alternatywnej patologicznej lub fizjologicznej przyczyny; oraz poziom estradiolu i/lub FSH w surowicy w zakresie referencyjnym laboratorium dla kobiet po menopauzie;
   3. Udokumentowane obustronne wycięcie jajników.
4. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) niższy lub równy 1.
5. Oczekiwana długość życia większa lub równa 6 miesięcy.
6. Miejscowo zaawansowany lub przerzutowy rak piersi niekwalifikujący się do leczenia mającego na celu wyleczenie.
7. Potwierdzony histologicznie ER-dodatni i/lub PgR-dodatni (z ≥10% dodatnich wybarwionych komórek zgodnie z wytycznymi National Comprehensive Cancer Network i American Society of Clinical Oncology) i HER2-ujemny (0-1+ metodą immunohistochemiczną [IHC] lub 2+ i ujemne w teście hybrydyzacji in situ [ISH]) raka piersi na podstawie badania miejscowego z ostatniej analizowanej biopsji.

8. Pacjenci z radiologicznymi dowodami (zgodnie z RECIST v.1.1) progresji choroby w bezpośrednio poprzedzającej linii leczenia zawierającej niesteroidowy inhibitor aromatazy (NSAI) (anastrozol-letrozol). Pacjenci muszą spełniać co najmniej jeden z poniższych warunków:

   1. W trakcie adjuwantowej terapii hormonalnej przez ≥ 24 miesiące z nawrotem w ciągu 12 miesięcy po zakończeniu leczenia inhibitorem CDK4/6 po leczeniu adjuwantowym.
   2. Progresja do NSAI w zaawansowanym stadium (z inhibitorem CDK4/6 lub bez) po uzyskaniu korzyści klinicznej (stabilizacja choroby przez ≥ 6 miesięcy, CR lub PR) Uwaga: Ostatnia dawka NSAI (anastrozolu lub letrozolu) uprzedniego ET musi otrzymano w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
9. Co najmniej 1 i nie więcej niż 3 wcześniejsze linie terapii hormonalnej dla ABC, w tym leczenie otrzymane w momencie włączenia do badania. ET mogła być połączona ze środkami celowanymi, takimi jak ewerolimus, inhibitory PI3K, inhibitory CDK4/6 itp.

10. Dowody na mierzalną lub niemierzalną chorobę zgodnie z RECIST v.1.1. Pacjenci z jedynie zmianami kostnymi nie kwalifikują się.

    Uwaga: Wcześniej napromieniowane zmiany można uznać za mierzalną chorobę tylko wtedy, gdy progresja choroby została jednoznacznie udokumentowana w tym miejscu od czasu napromieniowania.

11. Chęć i zdolność do wykonania biopsji guza na początku badania (dostępna próbka tkanki guza ze świeżego rdzenia przed leczeniem lub biopsje wycinające).

    W przypadku zmian dających się biopsować, do których można bezpiecznie uzyskać dostęp, pacjent powinien również wyrazić zgodę na biopsję w momencie rozpoczęcia cyklu 2 (C2D1 ± 3 dni), chyba że badacz uzna, że ​​istnieją jakiekolwiek względy medyczne. Przypadki te będą indywidualnie omawiane z opiekunem medycznym Sponsora.

    W przypadku progresji choroby zostanie poproszona o biopsję guza, jeśli są dostępne zmiany.

    Jeśli to możliwe, pacjenci zostaną poproszeni o dostarczenie zarchiwizowanych próbek guza pierwotnego lub przerzutowego, ale zgoda nie będzie ograniczać rejestracji.

12. Pacjenci wyrażają zgodę na pobranie krwi do analizy molekularnej.

13. Odpowiednia czynność hematologiczna i narządowa w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką CB 103:

    a. Hematologiczne (bez transfuzji płytek krwi lub czynnika wzrostu kolonii granulocytów [G-CSF] w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką CB 103): i. liczba białych krwinek (WBC) > 3,0 x 109/l; II. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) > 1,5 x 109/l; iii. liczba płytek krwi > 75,0 x109/l; iv. Hemoglobina > 10,0 g/dl. b. Wątroby: albumina w surowicy ≥ 3 g/dl; II. Bilirubina całkowita ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy (× GGN) (< 3 x GGN w przypadku choroby Gilberta); iii. Transaminaza asparaginianowa (AST) i transaminaza alaninowa (ALT) ≤ 3,0 x GGN (w przypadku przerzutów do wątroby ≤ 5 x GGN); iv. Fosfataza alkaliczna (ALP) ≤ 2,5 x GGN (≤ 5 x GGN w przypadku przerzutów do wątroby i/lub kości ≤ 5 x GGN).

    c. nerek: Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min na podstawie oszacowania współczynnika przesączania kłębuszkowego Cockcrofta-Gaulta.

    d. koagulacja: Czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) ≤ 1,5 x GGN (lub czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji [aPTT]) i międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 x GGN.

14. Pacjenci, którzy chcą i są w stanie przestrzegać zaplanowanych wizyt, planu leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur badawczych.
15. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Kobiety te muszą wyrazić zgodę na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji lub dwóch skutecznych metod antykoncepcji (określonych w protokole) w okresie leczenia i przez co najmniej 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki CB 103, oraz zgoda na powstrzymanie się od oddawania jaj w tym samym okresie.
16. Ustąpienie wszystkich ostrych skutków toksycznych wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej do stopnia ≤ 1, jak określono w National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v.5.0 (z wyjątkiem łysienia lub innych toksyczności, takich jak mielosupresja, nie naruszające innych kryteriów włączenia i nie uważane za zagrożenie dla bezpieczeństwa pacjenta według uznania badacza).

Kryteria wyłączenia:

Pacjenci zostaną wykluczeni z badania, jeśli spełnią DOWOLNE z poniższych kryteriów:

1. Wcześniejsza chemioterapia i/lub leczenie inhibitorami sygnalizacji Notch (np. inhibitorami gamma-sekretazy) w przypadku przerzutów.
2. Leczenie dowolną zatwierdzoną lub badaną terapią przeciwnowotworową między zakończeniem leczenia NSAI a włączeniem do badania.
3. Szybko lub objawowo postępująca choroba trzewna lub jakakolwiek choroba, która stanowi przeciwwskazanie do kontynuacji ET zgodnie z oceną badacza.
4. Znane aktywne niekontrolowane lub objawowe przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN), rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych lub choroba opon mózgowo-rdzeniowych, na co wskazują objawy kliniczne, obrzęk mózgu i/lub postępujący wzrost. Pacjenci z przerzutami do OUN lub uciskiem rdzenia kręgowego w wywiadzie kwalifikują się, jeśli byli ostatecznie leczeni (np. radioterapią, chirurgią stereotaktyczną) i są stabilni neurologicznie bez leków przeciwdrgawkowych i steroidów przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia.

5. Przyjmowanie któregokolwiek z następujących jednocześnie leków, których nie można odstawić podczas trwania leczenia w ramach badania (więcej szczegółów w części 6.9 i 6.10):

   1. Leki wydłużające odstęp QT, ze znanym lub warunkowym/możliwym ryzykiem wywołania torsades de pointes (wymienione w załączniku 3).
   2. Antykoagulanty typu kumaryny (takie jak warfaryna) w ciągu jednego tygodnia przed pierwszą dawką CB 103. Dozwolona jest heparyna drobnocząsteczkowa i bezpośrednie doustne antykoagulanty.
6. Aktualny lub wcześniejszy nowotwór złośliwy w ciągu 5 lat przed włączeniem do badania, z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry lub raka in situ szyjki macicy. Pacjenci z innymi nowotworami, u których ryzyko nawrotu jest niskie, mogą zostać włączeni po zatwierdzeniu przez Monitora Medycznego.
7. Radioterapia lub radioterapia paliatywna o ograniczonym polu w ciągu 7 dni przed włączeniem lub pacjenci, u których toksyczność związana z radioterapią nie powróciła do stanu wyjściowego lub stopnia ≤ 1 i/lub u których ≥ 25% szpiku kostnego zostało wcześniej napromieniowane.
8. Niemożność połknięcia kapsułek lub tabletek.
9. Upośledzenie funkcji żołądkowo-jelitowej lub obecność choroby żołądkowo-jelitowej, która może znacząco zmienić wchłanianie CB-103.

10. Upośledzona czynność serca lub klinicznie istotna choroba serca, w tym którekolwiek z poniższych:

    1. Klinicznie istotna choroba serca, w tym zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV wg NYHA), arytmia lub zaburzenia przewodzenia wymagające leczenia lub kardiomiopatia
    2. Klinicznie niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe > 160 lub ciśnienie rozkurczowe > 110 mmHg).
    3. Całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa.
    4. Blok prawej odnogi pęczka Hisa i blok lewej przedniej odnogi
    5. Obowiązkowe użycie rozrusznika serca.
    6. Wrodzony zespół długiego QT.
    7. Historia lub obecność utrzymującej się lub objawowej tachyarytmii komorowej.
    8. Obecność migotania przedsionków.
    9. Klinicznie istotna spoczynkowa bradykardia (< 50 uderzeń na minutę).
    10. Skorygowany odstęp QT przy użyciu wzoru Fridericia (QTcF) > 470 ms w przesiewowym EKG.
    11. QRS ≥ 110 ms.
    12. Historia objawowej zastoinowej niewydolności serca.
    13. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50%. Historia bezwzględnego zmniejszenia LVEF o ≥ 15 bezwzględnych punktów procentowych lub ≥ 10 bezwzględnych punktów procentowych i przekroczenie > dolnych granic normy (DGN) do < DGN podczas leczenia przeciwnowotworowego, nawet bezobjawowe.
    14. Angina pectoris ≤ 6 miesięcy przed pierwszą dawką CB 103.
    15. Ostry zawał mięśnia sercowego (MI) ≤ 6 miesięcy przed rozpoczęciem stosowania badanego leku.

11. Warunki ogólne lub inne istotne klinicznie choroby, w tym którekolwiek z poniższych:

    1. Udar krwotoczny, zatorowy lub zakrzepowy w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką CB-103
    2. Wcześniejszy allogeniczny przeszczep szpiku kostnego/hematopoetycznych komórek macierzystych
    3. Wcześniejszy autologiczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych z powodu raka piersi (dla innych wskazań w ciągu ≤ 6 miesięcy przed pierwszą dawką CB 103.
    4. Znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C wymagające leczenia.
    5. Każda aktywna infekcja wymagająca zastosowania pozajelitowych środków przeciwdrobnoustrojowych lub infekcja stopnia > 2.
    6. Niezłośliwa śródmiąższowa choroba płuc lub zapalenie płuc.
    7. Duszność o dowolnej przyczynie wymagająca tlenoterapii oraz duszność spoczynkowa spowodowana powikłaniami zaawansowanej choroby nowotworowej i chorobami współistniejącymi.
    8. Poważny uraz lub poważny zabieg chirurgiczny (tj. otwarcie jamy ciała, np. torakotomia, laparotomia, laparoskopowa resekcja narządu) lub poważny zabieg ortopedyczny (np. wymiana stawu, otwarta repozycja i stabilizacja wewnętrzna) w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką CB-103.
    9. Inne współistniejące ciężkie i/lub niekontrolowane schorzenia (np. niekontrolowana cukrzyca, aktywna lub niekontrolowana infekcja), które mogą spowodować niedopuszczalne zagrożenie bezpieczeństwa lub zagrozić zgodności z protokołem.
12. Nadwrażliwość na CB-103 lub którąkolwiek substancję pomocniczą.
13. Pacjenci w ciąży lub karmiący piersią.