CB-103 Plus NSAI i Luminal avansert brystkreft (CAILA)

Inklusjonskriterier:

Pasienter må oppfylle ALLE følgende inklusjonskriterier for å være kvalifisert for registrering i studien:

1. Signerte skjemaet for informert samtykke (ICF) før eventuelle studierelaterte aktiviteter.
2. Kvinnelige pasienter ≥ 18 år ved tidspunktet for ICF-signatur.

3. Pre- eller peri-menopausale kvinner som behandles med en LHRH-analog i minst 28 dager før studiestart (hvis kortere, må postmenopausale nivåer av serum østradiol/follikkelstimulerende hormon [FSH] bekreftes analytisk), eller post-menopausale kvinner i overgangsalderen som definert av noen av følgende kriterier:

   1. Alder ≥60 år;
   2. Alder <60 år og opphør av vanlig menstruasjon i minst 12 påfølgende måneder uten alternativ patologisk eller fysiologisk årsak; og serum østradiol og/eller FSH nivå innenfor laboratoriets referanseområde for postmenopausale kvinner;
   3. Dokumentert bilateral ooforektomi.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus lavere eller lik 1.
5. Forventet levealder større eller lik 6 måneder.
6. Lokalt avansert eller metastatisk brystkreft kan ikke behandles med kurativ hensikt.
7. Histologisk bekreftet ER-positiv og/eller PgR-positiv (med ≥10 % positive fargede celler i henhold til retningslinjer fra National Comprehensive Cancer Network og American Society of Clinical Oncology) og HER2-negativ (0-1+ ved immunhistokjemi [IHC] eller 2+ og negativ ved in situ hybridisering [ISH] test) brystkreft basert på lokal testing på den sist analyserte biopsien.

8. Pasienter med radiologisk bevis (i henhold til RECIST v.1.1) for sykdomsprogresjon på den umiddelbare tidligere behandlingslinjen som inneholder en ikke-steroid aromatasehemmer (NSAI) (anastrozol-letrozol). Pasienter må oppfylle minst ett av følgende vilkår:

   1. Ved adjuvant endokrin behandling i ≥ 24 måneder og tilbakefall innen 12 måneder etter fullført CDK4/6-hemmerbehandling etter adjuvant setting.
   2. Progresjon til en NSAI i avansert setting (med eller uten en CDK4/6-hemmer) etter oppnåelse av klinisk fordel (stabil sykdom i ≥ 6 måneder, CR eller PR) Merk: Siste dose av NSAI (anastrozol eller letrozol) av forrige ET må har blitt mottatt innen 28 dager før oppstart av studiebehandling.
9. Minst 1 og ikke mer enn 3 tidligere linjer med endokrin behandling for ABC, inkludert behandlingen mottatt på tidspunktet for studiestart. ET kan ha blitt kombinert med målrettede midler som everolimus, PI3K-hemmere, CDK4/6-hemmere, etc.

10. Bevis for målbar eller ikke-målbar sykdom i henhold til RECIST v.1.1. Pasienter med bare beinlesjoner er ikke kvalifisert.

    Merk: Tidligere bestrålte lesjoner kan betraktes som målbar sykdom bare hvis sykdomsprogresjon har blitt utvetydig dokumentert på det stedet siden stråling.

11. Vilje og evne til å gi tumorbiopsi ved studiestart (tilgjengelig tumorvevsprøve fra en fersk forbehandlingskjerne eller eksisjonsbiopsier).

    I tilfelle av biopsierbare lesjoner som kan nås trygt, bør pasienten også samtykke til en biopsi på tidspunktet for start av syklus 2 (C2D1 ± 3 dager), med mindre etterforskeren vurderer det er noen medisinske bekymringer. Disse tilfellene vil bli diskutert med sponsorens medisinske monitor fra sak til sak.

    Ved sykdomsprogresjon vil det bli bedt om en tumorbiopsi hvis det er tilgjengelige lesjoner.

    Hvis tilgjengelig, vil pasienter bli bedt om å gi arkiverte primære eller metastatiske tumorprøver, men samtykke vil ikke være begrensende for registrering.

12. Pasienter samtykker i innsamling av blodprøver for molekylær analyse.

13. Tilstrekkelig hematologisk funksjon og organfunksjon innen 14 dager før første CB 103-dose:

    en. Hematologisk (uten blodplatetransfusjon eller granulocyttkolonistimulerende faktor [G-CSF] støtte innen 14 dager før første CB 103-dose): i. Antall hvite blodlegemer (WBC) > 3,0 x 109/L; ii. Absolutt nøytrofiltall (ANC) > 1,5 x 109/L; iii. Blodplateantall > 75,0 x109/L; iv. Hemoglobin > 10,0 g/dL. b. Hepatisk: i. Serumalbumin ≥ 3 g/dL; ii. Totalt bilirubin ≤ 1,5 ganger øvre normalgrense (× ULN) (< 3 x ULN ved Gilberts sykdom); iii. Aspartattransaminase (AST) og alanintransaminase (ALT) ≤ 3,0 ganger × ULN (i tilfelle levermetastaser ≤ 5 × ULN); iv. Alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 2,5 ganger × ULN (≤ 5 × ULN ved lever- og/eller benmetastaser ≤ 5 × ULN).

    c. Nyre: i. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance ≥ 30 ml/min basert på estimering av glomerulær filtrasjonshastighet fra Cockcroft-Gault.

    d. Koagulasjon: i. Partiell tromboplastintid (PTT) ≤ 1,5 x ULN (eller aktivert delvis tromboplastintid [aPTT]) og internasjonalt normalisert forhold (INR) ≤ 1,5 ganger × ULN.

14. Pasienter som er villige og i stand til å overholde planlagte besøk, behandlingsplan, laboratorietester og andre studieprosedyrer.
15. Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 7 dager før start av studiebehandling. Disse kvinnene må godta å forbli avholdende (avstå fra heterofile samleie) eller bruke svært effektive prevensjonsmetoder, eller to effektive prevensjonsmetoder (som definert i protokollen) under behandlingsperioden og i minst 90 dager etter siste dose av CB 103, og avtale om å avstå fra å donere egg i samme periode.
16. Oppløsning av alle akutte toksiske effekter av tidligere kreftbehandling til grad ≤ 1 som bestemt av National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v.5.0 (unntatt alopecia eller andre toksisiteter, som myelosuppresjon, ikke bryter med andre inklusjonskriterier og ikke anses som en sikkerhetsrisiko for pasienten etter utrederens skjønn).

Ekskluderingskriterier:

Pasienter vil bli ekskludert fra studien hvis de oppfyller NOEN av følgende kriterier:

1. Tidligere behandling med kjemoterapi og/eller Notch-signalhemmere (f.eks. gamma-sekretasehemmere) i metastatisk setting.
2. Behandling med enhver godkjent eller undersøkende kreftbehandling mellom slutten av NSAI-behandlingen og studiestart.
3. Rask eller symptomatisk progressiv visceral sykdom eller enhver sykdomsbyrde som kontraindiserer fortsatt ET i henhold til etterforskerens vurdering.
4. Kjente aktive ukontrollerte eller symptomatiske metastaser i sentralnervesystemet (CNS), karsinomatøs meningitt eller leptomeningeal sykdom som indikert av kliniske symptomer, cerebralt ødem og/eller progressiv vekst. Pasienter med en historie med CNS-metastaser eller ledningskompresjon er kvalifisert hvis de har blitt endelig behandlet (f.eks. strålebehandling, stereotaktisk kirurgi) og er nevrologisk stabile av antikonvulsiva og steroider i minst 4 uker før behandlingsstart.

5. Får noen av følgende samtidige medisiner som ikke kan seponeres i løpet av studiebehandlingens varighet (se avsnitt 6.9 og 6.10 for mer informasjon):

   1. Legemidler som forlenger QT-intervallet, enten med en kjent eller en betinget/mulig risiko for å indusere Torsades de Pointes (listet opp i vedlegg 3).
   2. Antikoagulanter av kumarin-type (som warfarin) innen en uke før første CB 103-dose. Heparin med lav molekylvekt og direkte orale antikoagulantia er tillatt.
6. Nåværende eller tidligere malignitet innen 5 år før studieregistrering, unntatt ikke-melanom hudkreft, eller karsinom in situ i livmorhalsen. Pasienter med andre kreftformer som anses å ha lav risiko for tilbakefall kan inkluderes etter godkjenning fra Medical Monitor.
7. Strålebehandling eller palliativ strålebehandling med begrenset felt innen 7 dager før innrullering eller pasienter som ikke har kommet seg etter strålebehandlingsrelaterte toksisiteter til baseline eller grad ≤ 1 og/eller fra hvem ≥ 25 % av benmargen tidligere har blitt bestrålt.
8. Manglende evne til å svelge kapsler eller tabletter.
9. Nedsatt gastrointestinal funksjon eller tilstedeværelse av gastrointestinal sykdom som kan endre absorpsjonen av CB-103 betydelig.

10. Nedsatt hjertefunksjon eller klinisk signifikant hjertesykdom, inkludert noen av følgende:

    1. Klinisk signifikant hjertesykdom inkludert kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association [NYHA] klasse III eller IV), arytmi eller ledningsavvik som krever medisinering, eller kardiomyopati
    2. Klinisk ukontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk > 160 eller diastolisk blodtrykk > 110 mmHg).
    3. Komplett venstre grenblokk.
    4. Høyre grenblokk og venstre fremre hemiblokk
    5. Obligatorisk bruk av pacemaker.
    6. Medfødt langt QT-syndrom.
    7. Anamnese eller tilstedeværelse av vedvarende eller symptomatisk ventrikulær takyarytmi.
    8. Tilstedeværelse av atrieflimmer.
    9. Klinisk signifikant hvilebradykardi (< 50 bpm).
    10. Korrigert QT-intervall med Fridericia-formel (QTcF) > 470 ms ved screening-EKG.
    11. QRS ≥ 110 ms.
    12. Historie med symptomatisk kongestiv hjertesvikt.
    13. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 %. Anamnese med absolutt reduksjon i LVEF på ≥ 15 absolutte prosentpoeng, eller ≥ 10 absolutte prosentpoeng og kryssing fra > nedre normalgrense (LLN) til < LLN ved antikreftbehandling, selv om det er asymptomatisk.
    14. Angina pectoris ≤ 6 måneder før første CB 103-dose.
    15. Akutt hjerteinfarkt (MI) ≤ 6 måneder før oppstart av studiemedisin.

11. Generelle tilstander eller andre klinisk signifikante sykdommer, inkludert en av følgende:

    1. Hemorragisk, embolisk eller trombotisk hjerneslag innen 6 måneder før den første CB-103-dosen
    2. Tidligere allogen benmarg/hematopoetisk stamcelletransplantasjon
    3. Tidligere autolog hematopoetisk stamcelletransplantasjon for brystkreft (for andre indikasjoner innen ≤ 6 måneder før første CB 103-dose.
    4. Kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) eller hepatitt B eller C som krever behandling.
    5. Enhver aktiv infeksjon som krever bruk av parenterale antimikrobielle midler eller som er > grad 2.
    6. Ikke-malign interstitiell lungesykdom eller pneumonitt.
    7. Dyspné av enhver årsak som krever supplerende oksygenbehandling og dyspné i hvile på grunn av komplikasjoner av avansert malignitet og komorbiditeter.
    8. Betydelig traumatisk skade eller større kirurgi (dvs. åpning av et kroppshule, f.eks. torakotomi, laparotomi, laparoskopisk organreseksjon) eller større ortopediske prosedyrer (f.eks. ledderstatning, åpen reduksjon og intern fiksering) innen 14 dager før første CB-103-dose.
    9. Andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander (f. ukontrollert diabetes, aktiv eller ukontrollert infeksjon) som kan forårsake uakseptable sikkerhetsrisikoer eller kompromittere overholdelse av protokollen.
12. Overfølsomhet overfor CB-103 eller noen av dets hjelpestoffer.
13. Gravide eller ammende pasienter.