CB-103 Plus NSAI dans le cancer du sein avancé Luminal (CAILA)

Critère d'intégration:

Les patients doivent répondre à TOUS les critères d'inclusion suivants pour être éligibles à l'inscription à l'étude :

1. Signé le formulaire de consentement éclairé (ICF) avant toute activité liée à l'étude.
2. Patientes âgées de ≥ 18 ans au moment de la signature de l'ICF.

3. Femmes pré- ou péri-ménopausées traitées avec un analogue de la LHRH pendant au moins 28 jours avant l'entrée dans l'étude (s'ils sont plus courts, les taux post-ménopausiques d'œstradiol sérique/hormone folliculo-stimulante [FSH] doivent être confirmés analytiquement), ou post-ménopause les femmes ménopausées telles que définies par l'un des critères suivants :

   1. Âge ≥60 ans ;
   2. Âge <60 ans et arrêt des règles régulières pendant au moins 12 mois consécutifs sans autre cause pathologique ou physiologique ; et taux sérique d'œstradiol et/ou de FSH dans la plage de référence du laboratoire pour les femmes ménopausées ;
   3. Ovariectomie bilatérale documentée.
4. Statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) inférieur ou égal à 1.
5. Espérance de vie supérieure ou égale à 6 mois.
6. Cancer du sein localement avancé ou métastatique ne se prêtant pas à un traitement à visée curative.
7. Histologiquement confirmé ER-positif et/ou PgR-positif (avec ≥ 10 % de cellules colorées positives selon les directives du National Comprehensive Cancer Network et de l'American Society of Clinical Oncology) et HER2-négatif (0-1+ par immunohistochimie [IHC] ou 2+ et négatif par le test d'hybridation in situ [ISH]) cancer du sein basé sur des tests locaux sur la biopsie analysée la plus récente.

8. Patients présentant des preuves radiologiques (selon RECIST v.1.1) de progression de la maladie sur la ligne de traitement précédente immédiate contenant un inhibiteur non stéroïdien de l'aromatase (NSAI) (anastrozole-létrozole). Les patients doivent remplir au moins une des conditions suivantes :

   1. Sous hormonothérapie adjuvante pendant ≥ 24 mois et rechute dans les 12 mois suivant la fin du traitement par inhibiteur de CDK4/6 après le traitement adjuvant.
   2. Progression vers un AINS dans le cadre avancé (avec ou sans inhibiteur de CDK4/6) après obtention d'un bénéfice clinique (maladie stable pendant ≥ 6 mois, RC ou RP) ont été reçus dans les 28 jours précédant le début du traitement de l'étude.
9. Au moins 1 et pas plus de 3 lignes antérieures d'hormonothérapie pour l'ABC, y compris le traitement reçu au moment de l'entrée dans l'étude. ET pourrait avoir été combiné avec des agents ciblés tels que l'évérolimus, les inhibiteurs de PI3K, les inhibiteurs de CDK4/6, etc.

10. Preuve d'une maladie mesurable ou non mesurable selon RECIST v.1.1. Les patients présentant uniquement des lésions osseuses ne sont pas éligibles.

    Remarque : Les lésions précédemment irradiées peuvent être considérées comme une maladie mesurable uniquement si la progression de la maladie a été documentée sans équivoque sur ce site depuis la radiothérapie.

11. Volonté et capacité à fournir une biopsie tumorale à l'entrée dans l'étude (échantillon de tissu tumoral disponible à partir d'un noyau frais de prétraitement ou de biopsies excisionnelles).

    Dans le cas de lésions biopsables accessibles en toute sécurité, le patient doit également consentir à une biopsie au début du cycle 2 (C2D1 ± 3 jours), sauf si l'investigateur considère qu'il existe des problèmes médicaux. Ces cas seront discutés avec le moniteur médical du commanditaire au cas par cas.

    A progression de la maladie, une biopsie tumorale sera demandée s'il existe des lésions accessibles.

    Si disponible, les patients seront invités à fournir un échantillon de tumeur primaire ou métastatique archivé, mais le consentement ne sera pas limitatif pour l'inscription.

12. Les patients acceptent le prélèvement d'échantillons de sang pour analyse moléculaire.

13. Fonction hématologique et organique adéquate dans les 14 jours précédant la première dose de CB 103 :

    un. Hématologique (sans transfusion de plaquettes ni prise en charge du facteur de stimulation des colonies de granulocytes [G-CSF] dans les 14 jours précédant la première dose de CB 103) : i. Nombre de globules blancs (WBC) > 3,0 x 109/L ; ii. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1,5 x 109/L ; iii. Numération plaquettaire > 75,0 x109/L ; iv. Hémoglobine > 10,0 g/dL. b. Hépatique : i. Albumine sérique ≥ 3 g/dL ; ii. Bilirubine totale ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (× LSN) (< 3 x LSN dans le cas de la maladie de Gilbert) ; iii. Aspartate transaminase (AST) et alanine transaminase (ALT) ≤ 3,0 fois × LSN (dans le cas de métastases hépatiques ≤ 5 × LSN) ; iv. Phosphatase alcaline (ALP) ≤ 2,5 fois × LSN (≤ 5 × LSN en cas de métastases hépatiques et/ou osseuses ≤ 5 × LSN).

    c. Rénal : i. Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min selon l'estimation du débit de filtration glomérulaire de Cockcroft-Gault.

    ré. Coagulation : i. Temps de thromboplastine partielle (PTT) ≤ 1,5 x LSN (ou temps de thromboplastine partielle activée [aPTT]) et rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 x LSN.

14. Les patients qui sont disposés et capables de se conformer aux visites prévues, au plan de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres procédures d'étude.
15. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude. Ces femmes doivent accepter de rester abstinentes (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou d'utiliser des méthodes contraceptives très efficaces, ou deux méthodes contraceptives efficaces (telles que définies dans le protocole) pendant la période de traitement et pendant au moins 90 jours après la dernière dose de CB 103, et accord de s'abstenir de donner des ovules pendant cette même période.
16. Résolution de tous les effets toxiques aigus d'un traitement anticancéreux antérieur à un grade ≤ 1, tel que déterminé par le National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v.5.0 (à l'exception de l'alopécie ou d'autres toxicités, telles que la myélosuppression, ne viole pas les autres critères d'inclusion et n'est pas considéré comme un risque pour la sécurité du patient à la discrétion de l'investigateur).

Critère d'exclusion:

Les patients seront exclus de l'étude s'ils répondent à l'UN des critères suivants :

1. Chimiothérapie antérieure et/ou traitement par inhibiteurs de la signalisation Notch (par exemple, inhibiteurs de la gamma-sécrétase) dans le cadre métastatique.
2. Traitement avec toute thérapie anticancéreuse approuvée ou expérimentale entre la fin du traitement NSAI et l'entrée dans l'étude.
3. Maladie viscérale progressive rapide ou symptomatique ou tout fardeau de la maladie qui contre-indique la poursuite de l'ET selon le jugement de l'investigateur.
4. Métastases du système nerveux central (SNC) actives non contrôlées ou symptomatiques connues, méningite carcinomateuse ou maladie leptoméningée, comme indiqué par des symptômes cliniques, un œdème cérébral et/ou une croissance progressive. Les patients ayant des antécédents de métastases du SNC ou de compression du cordon sont éligibles s'ils ont été définitivement traités (par exemple, radiothérapie, chirurgie stéréotaxique) et sont neurologiquement stables sans anticonvulsivants et stéroïdes pendant au moins 4 semaines avant le début du traitement.

5. Recevoir l'un des médicaments concomitants suivants qui ne peuvent pas être interrompus pendant la durée du traitement de l'étude (voir les sections 6.9 et 6.10 pour plus de détails) :

   1. Médicaments qui allongent l'intervalle QT, avec un risque connu ou conditionnel/possible d'induire des torsades de pointes (énumérés à l'annexe 3).
   2. Anticoagulants de type coumarine (comme la warfarine) dans la semaine précédant la première dose de CB 103. L'héparine de bas poids moléculaire et les anticoagulants oraux directs sont autorisés.
6. Malignité actuelle ou antérieure dans les 5 ans précédant l'inscription à l'étude, à l'exception du cancer de la peau autre que le mélanome ou du carcinome in situ du col de l'utérus. Les patients atteints d'autres cancers considérés comme à faible risque de récidive pourront être inclus après accord du Moniteur Médical.
7. Radiothérapie ou radiothérapie palliative à champ limité dans les 7 jours précédant l'inscription ou patients n'ayant pas récupéré des toxicités liées à la radiothérapie à l'inclusion ou au grade ≤ 1 et/ou dont ≥ 25 % de la moelle osseuse a été précédemment irradiée.
8. Incapacité à avaler des gélules ou des comprimés.
9. Altération de la fonction gastro-intestinale ou présence d'une maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption du CB-103.

10. Fonction cardiaque altérée ou maladie cardiaque cliniquement significative, y compris l'un des éléments suivants :

    1. Maladie cardiaque cliniquement significative, y compris insuffisance cardiaque congestive (classe III ou IV de la New York Heart Association [NYHA]), arythmie ou anomalie de la conduction nécessitant des médicaments, ou cardiomyopathie
    2. Hypertension artérielle cliniquement non contrôlée (pression artérielle systolique > 160 ou pression artérielle diastolique > 110 mmHg).
    3. Bloc de branche gauche complet.
    4. Bloc de branche droit et hémibloc antérieur gauche
    5. Utilisation obligatoire d'un stimulateur cardiaque.
    6. Syndrome du QT long congénital.
    7. Antécédents ou présence de tachyarythmie ventriculaire soutenue ou symptomatique.
    8. Présence de fibrillation auriculaire.
    9. Bradycardie au repos cliniquement significative (< 50 bpm).
    10. Intervalle QT corrigé à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) > 470 ms à l'ECG de dépistage.
    11. QRS ≥ 110 ms.
    12. Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive symptomatique.
    13. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %. Antécédents de diminution absolue de la FEVG ≥ 15 points de pourcentage absolus, ou ≥ 10 points de pourcentage absolus et passage de > limites inférieures de la normale (LLN) à < LLN sous traitement anticancéreux, même si asymptomatique.
    14. Angine de poitrine ≤ 6 mois avant la première dose de CB 103.
    15. Infarctus aigu du myocarde (IM) ≤ 6 mois avant le début du médicament à l'étude.

11. Conditions générales ou autres maladies cliniquement significatives, y compris l'une des suivantes :

    1. AVC hémorragique, embolique ou thrombotique dans les 6 mois précédant la première dose de CB-103
    2. Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse/cellules souches hématopoïétiques
    3. Transplantation antérieure de cellules souches hématopoïétiques autologues pour le cancer du sein (pour d'autres indications dans les ≤ 6 mois précédant la première dose de CB 103.
    4. Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou l'hépatite B ou C nécessitant un traitement.
    5. Toute infection active nécessitant l'utilisation d'agents antimicrobiens parentéraux ou qui est > Grade 2.
    6. Pneumopathie interstitielle non maligne ou pneumonite.
    7. Dyspnée de toute cause nécessitant une oxygénothérapie supplémentaire et dyspnée au repos due à des complications d'une tumeur maligne avancée et à des comorbidités.
    8. Blessure traumatique importante ou intervention chirurgicale majeure (c.-à-d. ouverture d'une cavité corporelle, p. arthroplastie, réduction ouverte et fixation interne) dans les 14 jours précédant la première dose de CB-103.
    9. Autres conditions médicales concomitantes graves et/ou non contrôlées (par ex. diabète non contrôlé, infection active ou non contrôlée) pouvant entraîner des risques inacceptables pour la sécurité ou compromettre le respect du protocole.
12. Hypersensibilité au CB-103 ou à l'un de ses excipients.
13. Patientes enceintes ou allaitantes.