CB-103 Plus NSAI nel carcinoma mammario avanzato luminale (CAILA)

Criterio di inclusione:

I pazienti devono soddisfare TUTTI i seguenti criteri di inclusione per essere idonei per l'arruolamento nello studio:

1. Firmato il modulo di consenso informato (ICF) prima di qualsiasi attività correlata allo studio.
2. Pazienti di sesso femminile di età ≥ 18 anni al momento della firma dell'ICF.

3. Donne in pre- o peri-menopausa trattate con un analogo dell'LHRH per almeno 28 giorni prima dell'ingresso nello studio (se più brevi, i livelli post-menopausali di estradiolo sierico/ormone follicolo-stimolante [FSH] devono essere confermati analiticamente), o in post- donne in menopausa come definite da uno qualsiasi dei seguenti criteri:

   1. Età ≥60 anni;
   2. Età <60 anni e cessazione delle mestruazioni regolari per almeno 12 mesi consecutivi senza causa alternativa patologica o fisiologica; e livelli sierici di estradiolo e/o FSH entro l'intervallo di riferimento del laboratorio per le donne in postmenopausa;
   3. Ovariectomia bilaterale documentata.
4. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) inferiore o uguale a 1.
5. Aspettativa di vita maggiore o uguale a 6 mesi.
6. Carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico non trattabile con intento curativo.
7. Istologicamente confermato ER-positivo e/o PgR-positivo (con ≥10% di cellule colorate positive secondo le linee guida del National Comprehensive Cancer Network e dell'American Society of Clinical Oncology) e HER2-negativo (0-1+ mediante immunoistochimica [IHC] o 2+ e negativo al test di ibridazione in situ [ISH]) carcinoma mammario basato su test locali sulla biopsia analizzata più recente.

8. Pazienti con evidenza radiologica (secondo RECIST v.1.1) di progressione della malattia sulla linea di trattamento immediatamente precedente contenente un inibitore dell'aromatasi non steroideo (NSAI) (anastrozolo-letrozolo). I pazienti devono soddisfare almeno una delle seguenti condizioni:

   1. In terapia endocrina adiuvante per ≥ 24 mesi e con recidiva entro 12 mesi dopo il completamento del trattamento con inibitori CDK4/6 dopo l'impostazione adiuvante.
   2. Progressione a NSAI nel setting avanzato (con o senza inibitore CDK4/6) dopo aver ottenuto beneficio clinico (malattia stabile per ≥ 6 mesi, CR o PR) Nota: l'ultima dose di NSAI (anastrozolo o letrozolo) del precedente TE deve sono stati ricevuti nei 28 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio.
9. Almeno 1 e non più di 3 precedenti linee di terapia endocrina per ABC, incluso il trattamento ricevuto al momento dell'ingresso nello studio. ET potrebbe essere stato combinato con agenti mirati come everolimus, inibitori PI3K, inibitori CDK4/6, ecc.

10. Evidenza di malattia misurabile o non misurabile secondo RECIST v.1.1. I pazienti con sole lesioni ossee non sono ammissibili.

    Nota: le lesioni precedentemente irradiate possono essere considerate malattia misurabile solo se la progressione della malattia è stata documentata in modo inequivocabile in quel sito dopo la radiazione.

11. Disponibilità e capacità di fornire biopsia tumorale all'ingresso nello studio (campione di tessuto tumorale disponibile da un nucleo fresco pre-trattamento o biopsie escissionali).

    Nel caso di lesioni biopsabili a cui è possibile accedere in sicurezza, il paziente deve anche acconsentire a una biopsia al momento dell'inizio del Ciclo 2 (C2D1 ± 3 giorni), a meno che lo sperimentatore non ritenga che vi siano preoccupazioni mediche. Questi casi saranno discussi caso per caso con il supervisore medico dello Sponsor.

    Alla progressione della malattia, sarà richiesta una biopsia del tumore se ci sono lesioni accessibili.

    Se disponibile, ai pazienti verrà chiesto di fornire un campione di tumore primario o metastatico archiviato, ma il consenso non sarà limitativo per l'arruolamento.

12. I pazienti acconsentono alla raccolta di campioni di sangue per l'analisi molecolare.

13. Adeguata funzionalità ematologica e d'organo entro 14 giorni prima della prima dose di CB 103:

    un. Ematologico (senza trasfusione piastrinica o supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti [G-CSF] entro 14 giorni prima della prima dose di CB 103): i. Conta dei globuli bianchi (WBC) > 3,0 x 109/L; ii. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1,5 x 109/L; iii. Conta piastrinica > 75,0 x109/L; iv. Emoglobina > 10,0 g/dL. b. epatico: i. Albumina sierica ≥ 3 g/dL; ii. Bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (× ULN) (< 3 x ULN nel caso della malattia di Gilbert); iii. Aspartato transaminasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) ≤ 3,0 volte × ULN (nel caso di metastasi epatiche ≤ 5 × ULN); iv. Fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 2,5 volte × ULN (≤ 5 × ULN in caso di metastasi epatiche e/o ossee ≤ 5 × ULN).

    c. Renale: I. Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance della creatinina ≥ 30 mL/min sulla base della stima della velocità di filtrazione glomerulare di Cockcroft-Gault.

    d. coagulazione: i. Tempo di tromboplastina parziale (PTT) ≤ 1,5 x ULN (o tempo di tromboplastina parziale attivato [aPTT]) e rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 volte × ULN.

14. Pazienti che sono disposti e in grado di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure dello studio.
15. Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio. Queste donne devono accettare di rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci o due metodi contraccettivi efficaci (come definito nel protocollo) durante il periodo di trattamento e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose di CB 103, e accordo per astenersi dal donare ovuli durante questo stesso periodo.
16. Risoluzione di tutti gli effetti tossici acuti della precedente terapia antitumorale al grado ≤ 1 come determinato dal National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v.5.0 (ad eccezione di alopecia o altre tossicità, come mielosoppressione, non violare altri criteri di inclusione e non considerato un rischio per la sicurezza del paziente a discrezione dello sperimentatore).

Criteri di esclusione:

I pazienti saranno esclusi dallo studio se soddisfano QUALSIASI dei seguenti criteri:

1. Precedente chemioterapia e/o trattamento con inibitori della segnalazione di Notch (ad es. inibitori della gamma-secretasi) nel contesto metastatico.
2. Trattamento con qualsiasi terapia antitumorale approvata o sperimentale tra la fine del trattamento con NSAI e l'ingresso nello studio.
3. - Malattia viscerale progressiva rapida o sintomatica o qualsiasi carico di malattia che controindica il proseguimento dell'ET secondo il giudizio dello sperimentatore.
4. Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) attive non controllate o sintomatiche note, meningite carcinomatosa o malattia leptomeningea come indicato da sintomi clinici, edema cerebrale e/o crescita progressiva. I pazienti con una storia di metastasi del SNC o compressione del midollo sono idonei se sono stati trattati definitivamente (ad es. Radioterapia, chirurgia stereotassica) e sono neurologicamente stabili senza anticonvulsivanti e steroidi per almeno 4 settimane prima dell'inizio del trattamento.

5. Ricezione di uno qualsiasi dei seguenti farmaci concomitanti che non possono essere interrotti durante la durata del trattamento in studio (vedere Paragrafo 6.9 e 6.10 per maggiori dettagli):

   1. Farmaci che prolungano l'intervallo QT, con un rischio noto o condizionato/possibile di indurre torsioni di punta (elencati nell'Appendice 3).
   2. Anticoagulanti di tipo cumarinico (come il warfarin) entro una settimana prima della prima dose di CB 103. Sono consentiti l'eparina a basso peso molecolare e gli anticoagulanti orali diretti.
6. - Tumore maligno attuale o precedente entro 5 anni prima dell'arruolamento nello studio, ad eccezione del cancro della pelle non melanoma o del carcinoma in situ della cervice uterina. I pazienti con altri tumori considerati a basso rischio di recidiva potrebbero essere inclusi dopo l'approvazione da parte del Medical Monitor.
7. Radioterapia o radioterapia palliativa a campo limitato entro 7 giorni prima dell'arruolamento o pazienti che non si sono ripresi dalle tossicità correlate alla radioterapia al basale o al grado ≤ 1 e/o dai quali ≥ 25% del midollo osseo è stato precedentemente irradiato.
8. Incapacità di deglutire capsule o compresse.
9. Compromissione della funzione gastrointestinale o presenza di malattie gastrointestinali che possono alterare in modo significativo l'assorbimento di CB-103.

10. Funzione cardiaca compromessa o malattia cardiaca clinicamente significativa, inclusa una delle seguenti:

    1. Malattie cardiache clinicamente significative tra cui insufficienza cardiaca congestizia (classe III o IV della New York Heart Association [NYHA]), aritmie o anomalie della conduzione che richiedono farmaci o cardiomiopatia
    2. Ipertensione clinicamente non controllata (pressione arteriosa sistolica > 160 o pressione arteriosa diastolica > 110 mmHg).
    3. Blocco di branca sinistro completo.
    4. Blocco di branca destro ed emiblocco anteriore sinistro
    5. Uso obbligatorio di un pacemaker cardiaco.
    6. Sindrome congenita del QT lungo.
    7. Anamnesi o presenza di tachiaritmia ventricolare sostenuta o sintomatica.
    8. Presenza di fibrillazione atriale.
    9. Bradicardia a riposo clinicamente significativa (< 50 bpm).
    10. Intervallo QT corretto utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) > 470 ms all'ECG di screening.
    11. QRS ≥ 110 ms.
    12. Storia di insufficienza cardiaca congestizia sintomatica.
    13. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50%. Storia di diminuzione assoluta della LVEF di ≥ 15 punti percentuali assoluti, o ≥ 10 punti percentuali assoluti e passaggio da > limiti inferiori della norma (LLN) a < LLN in terapia antitumorale, anche se asintomatico.
    14. Angina pectoris ≤ 6 mesi prima della prima dose di CB 103.
    15. - Infarto miocardico acuto (IM) ≤ 6 mesi prima dell'inizio del farmaco in studio.

11. Condizioni generali o altre malattie clinicamente significative, inclusa una delle seguenti:

    1. Ictus emorragico, embolico o trombotico entro 6 mesi prima della prima dose di CB-103
    2. Precedente trapianto allogenico di midollo osseo/cellule staminali emopoietiche
    3. Precedente trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche per carcinoma mammario (per altre indicazioni entro ≤ 6 mesi prima della prima dose di CB 103.
    4. Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o epatite B o C che richiede trattamento.
    5. Qualsiasi infezione attiva che richieda l'uso di agenti antimicrobici parenterali o che sia > Grado 2.
    6. Malattia polmonare interstiziale non maligna o polmonite.
    7. Dispnea di qualsiasi causa che richieda ossigenoterapia supplementare e dispnea a riposo dovuta a complicanze di tumori maligni avanzati e comorbilità.
    8. Lesioni traumatiche significative o interventi chirurgici importanti (ad es. apertura di una cavità corporea, ad es. toracotomia, laparotomia, resezione di organi laparoscopica) o procedure ortopediche importanti (ad es. sostituzione articolare, riduzione aperta e fissazione interna) entro 14 giorni prima della prima dose di CB-103.
    9. Altre condizioni mediche concomitanti gravi e/o non controllate (ad es. diabete non controllato, infezione attiva o incontrollata) che potrebbero causare rischi inaccettabili per la sicurezza o compromettere il rispetto del protocollo.
12. Ipersensibilità al CB-103 o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
13. Pazienti in gravidanza o in allattamento.