CB-103 Plus NSAI u pokročilého luminálního karcinomu prsu (CAILA)

Kritéria pro zařazení:

Pacienti musí splňovat VŠECHNA z následujících kritérií pro zařazení, aby byli způsobilí k zařazení do studie:

1. Před jakoukoli činností související se studií podepsal formulář informovaného souhlasu (ICF).
2. Pacientky ve věku ≥ 18 let v době podpisu ICF.

3. Ženy v premenopauzálním nebo perimenopauzálním období léčené analogem LHRH po dobu nejméně 28 dnů před vstupem do studie (pokud je kratší, musí být analyticky potvrzeny postmenopauzální hladiny sérového estradiolu/folikuly stimulujícího hormonu [FSH]), nebo po ženy v menopauze definované kterýmkoli z následujících kritérií:

   1. Věk ≥60 let;
   2. Věk <60 let a ukončení pravidelné menstruace po dobu nejméně 12 po sobě jdoucích měsíců bez alternativní patologické nebo fyziologické příčiny; a hladina estradiolu a/nebo FSH v séru v laboratorním referenčním rozmezí pro ženy po menopauze;
   3. Dokumentovaná bilaterální ooforektomie.
4. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) nižší nebo rovný 1.
5. Očekávaná délka života větší nebo rovna 6 měsícům.
6. Lokálně pokročilý nebo metastazující karcinom prsu, který není vhodný pro léčbu s kurativním záměrem.
7. Histologicky potvrzená ER-pozitivní a/nebo PgR-pozitivní (s ≥10 % pozitivně obarvených buněk podle pokynů National Comprehensive Cancer Network a American Society of Clinical Oncology) a HER2-negativní (0-1+ podle imunohistochemie [IHC] nebo 2+ a negativní in situ hybridizačním [ISH] testem) karcinom prsu na základě lokálního testování na nejnovější analyzované biopsii.

8. Pacienti s radiologickým důkazem (podle RECIST v.1.1) progrese onemocnění na bezprostředně předchozí linii léčby obsahující nesteroidní inhibitor aromatázy (NSAI) (anastrozol-letrozol). Pacienti musí splňovat alespoň jednu z následujících podmínek:

   1. Na adjuvantní endokrinní léčbě po dobu ≥ 24 měsíců a relapsu do 12 měsíců po ukončení léčby inhibitorem CDK4/6 po adjuvantní léčbě.
   2. Progrese k NSAI v pokročilém nastavení (s nebo bez inhibitoru CDK4/6) po získání klinického přínosu (stabilní onemocnění po dobu ≥ 6 měsíců, CR nebo PR) Poznámka: Poslední dávka NSAI (anastrozol nebo letrozol) předchozí ET musí dostali během 28 dnů před zahájením studijní léčby.
9. Alespoň 1 a ne více než 3 předchozí linie endokrinní terapie pro ABC, včetně léčby přijaté v době vstupu do studie. ET mohla být kombinována s cílenými látkami, jako je everolimus, inhibitory PI3K, inhibitory CDK4/6 atd.

10. Důkaz o měřitelné nebo neměřitelné nemoci podle RECIST v.1.1. Pacienti s pouze kostními lézemi nejsou způsobilí.

    Poznámka: Dříve ozářené léze lze považovat za měřitelné onemocnění pouze v případě, že progrese onemocnění byla v daném místě od ozáření jednoznačně dokumentována.

11. Ochota a schopnost poskytnout biopsii nádoru při vstupu do studie (dostupný vzorek nádorové tkáně z čerstvého jádra před léčbou nebo excizních biopsií).

    V případě biopsabilních lézí, ke kterým lze bezpečně přistupovat, by měl pacient také souhlasit s biopsií v době zahájení cyklu 2 (C2D1 ± 3 dny), pokud zkoušející neuváží, že existují nějaké zdravotní problémy. Tyto případy budou případ od případu projednány s lékařským monitorem sponzora.

    Při progresi onemocnění bude vyžadována biopsie nádoru, pokud existují dostupné léze.

    Pokud bude k dispozici, budou pacienti požádáni, aby poskytli archivovaný vzorek primárního nebo metastatického nádoru, ale souhlas nebude omezující pro zařazení.

12. Pacienti souhlasí s odběrem vzorků krve pro molekulární analýzu.

13. Přiměřená hematologická a orgánová funkce během 14 dnů před první dávkou CB 103:

    A. Hematologické (bez transfuze krevních destiček nebo podpory faktorem stimulujícím kolonie granulocytů [G-CSF] během 14 dnů před první dávkou CB 103): i. počet bílých krvinek (WBC) > 3,0 x 109/l; ii. Absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1,5 x 109/l; iii. počet krevních destiček > 75,0 x 109/l; iv. Hemoglobin > 10,0 g/dl. b. Jaterní: i. sérový albumin ≥ 3 g/dl; ii. Celkový bilirubin ≤ 1,5násobek horní hranice normy (× ULN) (< 3 x ULN v případě Gilbertovy choroby); iii. Aspartáttransamináza (AST) a alanintransamináza (ALT) ≤ 3,0 krát × ULN (v případě jaterních metastáz ≤ 5 × ULN); iv. Alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 2,5krát × ULN (≤ 5 × ULN v případě jaterních a/nebo kostních metastáz ≤ 5 × ULN).

    C. Renální: i. Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu ≥ 30 ml/min na základě odhadu rychlosti glomerulární filtrace podle Cockcroft-Gaulta.

    d. Koagulace: i. Parciální tromboplastinový čas (PTT) ≤ 1,5 x ULN (nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas [aPTT]) a mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 x ULN.

14. Pacienti, kteří jsou ochotni a schopni dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy a další studijní postupy.
15. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před zahájením studijní léčby. Tyto ženy musí souhlasit s tím, že zůstanou abstinují (zdrží se heterosexuálního styku) nebo budou používat vysoce účinné antikoncepční metody nebo dvě účinné antikoncepční metody (jak jsou definovány v protokolu) během léčebného období a po dobu nejméně 90 dnů po poslední dávce CB 103, a souhlas s tím, že se během stejného období zdrží darování vajíček.
16. Rozlišení všech akutních toxických účinků předchozí protinádorové léčby na stupeň ≤ 1, jak je stanoveno podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) Národního institutu pro rakovinu (NCI-CTCAE) v.5.0 (kromě alopecie nebo jiných toxicit, jako je myelosuprese, neporušují jiná kritéria zařazení a nepovažují se za bezpečnostní riziko pro pacienta podle uvážení zkoušejícího).

Kritéria vyloučení:

Pacienti budou ze studie vyloučeni, pokud splní JAKÉKOLI z následujících kritérií:

1. Předchozí chemoterapie a/nebo léčba inhibitory signalizace Notch (např. inhibitory gama-sekretázy) u metastatického stavu.
2. Léčba jakoukoli schválenou nebo testovanou terapií rakoviny mezi koncem léčby NSAI a vstupem do studie.
3. Rychle nebo symptomaticky progredující viscerální onemocnění nebo jakákoli nemoc, která kontraindikuje pokračování ET podle úsudku zkoušejícího.
4. Známé aktivní nekontrolované nebo symptomatické metastázy centrálního nervového systému (CNS), karcinomatózní meningitida nebo leptomeningeální onemocnění, jak je indikováno klinickými symptomy, mozkovým edémem a/nebo progresivním růstem. Pacienti s anamnézou metastáz do CNS nebo kompresí míchy jsou způsobilí, pokud byli definitivně léčeni (např. radioterapie, stereotaktická chirurgie) a jsou neurologicky stabilní bez antikonvulziv a steroidů po dobu alespoň 4 týdnů před zahájením léčby.

5. Přijímání některého z následujících souběžných léků, které nelze během trvání studijní léčby přerušit (další podrobnosti viz oddíl 6.9 a 6.10):

   1. Léky, které prodlužují QT interval, buď se známým nebo podmíněným/možným rizikem vyvolání Torsades de Pointes (uvedeno v příloze 3).
   2. Antikoagulancia kumarinového typu (jako je warfarin) jeden týden před první dávkou CB 103. Jsou povoleny nízkomolekulární heparin a přímá perorální antikoagulancia.
6. Aktuální nebo předchozí malignita během 5 let před zařazením do studie, kromě nemelanomové rakoviny kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku. Pacienti s jinými rakovinami, u nichž se předpokládá nízké riziko recidivy, mohou být zařazeni po schválení Medical Monitorem.
7. Radioterapie nebo paliativní radioterapie s omezeným polem během 7 dnů před zařazením do studie nebo pacienti, kteří se nezhojili z toxicit souvisejících s radioterapií na výchozí hodnotu nebo stupeň ≤ 1 a/nebo u kterých bylo dříve ozářeno ≥ 25 % kostní dřeně.
8. Neschopnost spolknout kapsle nebo tablety.
9. Porucha gastrointestinální funkce nebo přítomnost gastrointestinálního onemocnění, které může významně změnit absorpci CB-103.

10. Porucha srdeční funkce nebo klinicky významné srdeční onemocnění, včetně některého z následujících:

    1. Klinicky významné srdeční onemocnění včetně městnavého srdečního selhání (New York Heart Association [NYHA] třída III nebo IV), arytmie nebo abnormality vedení vyžadující léčbu nebo kardiomyopatie
    2. Klinicky nekontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak > 160 nebo diastolický krevní tlak > 110 mmHg).
    3. Dokončete blok levého svazku.
    4. Blok pravého raménka a levý přední hemiblok
    5. Povinné používání kardiostimulátoru.
    6. Vrozený syndrom dlouhého QT intervalu.
    7. Anamnéza nebo přítomnost trvalé nebo symptomatické ventrikulární tachyarytmie.
    8. Přítomnost fibrilace síní.
    9. Klinicky významná klidová bradykardie (< 50 tepů/min).
    10. Korigovaný QT interval pomocí Fridericia vzorce (QTcF) > 470 ms na screeningovém EKG.
    11. QRS ≥ 110 ms.
    12. Symptomatické městnavé srdeční selhání v anamnéze.
    13. Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %. Anamnéza absolutního poklesu LVEF o ≥ 15 absolutních procentních bodů nebo ≥ 10 absolutních procentních bodů a překročení > dolní hranice normy (LLN) na < LLN při protinádorové léčbě, i když asymptomatické.
    14. Angina pectoris ≤ 6 měsíců před první dávkou CB 103.
    15. Akutní infarkt myokardu (MI) ≤ 6 měsíců před zahájením studie.

11. Obecné stavy nebo jiná klinicky významná onemocnění, včetně některého z následujících:

    1. Hemoragická, embolická nebo trombotická mrtvice během 6 měsíců před první dávkou CB-103
    2. Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně/hematopoetických kmenových buněk
    3. Předchozí autologní transplantace hematopoetických kmenových buněk pro karcinom prsu (pro jiné indikace do ≤ 6 měsíců před první dávkou CB 103.
    4. Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo hepatitida B nebo C vyžadující léčbu.
    5. Jakákoli aktivní infekce vyžadující použití parenterálních antimikrobiálních látek nebo která je > 2. stupně.
    6. Nezhoubné intersticiální plicní onemocnění nebo pneumonitida.
    7. Dušnost z jakékoli příčiny vyžadující doplňkovou oxygenoterapii a klidová dušnost v důsledku komplikací pokročilé malignity a komorbidit.
    8. Významné traumatické poranění nebo velký chirurgický zákrok (tj. otevření tělesné dutiny, např. torakotomie, laparotomie, laparoskopická resekce orgánů) nebo velké ortopedické výkony (např. kloubní náhrada, otevřená repozice a vnitřní fixace) během 14 dnů před první dávkou CB-103.
    9. Jiné souběžné závažné a/nebo nekontrolované zdravotní stavy (např. nekontrolovaný diabetes, aktivní nebo nekontrolovaná infekce), které by mohly způsobit nepřijatelná bezpečnostní rizika nebo ohrozit dodržování protokolu.
12. Hypersenzitivita na CB-103 nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.
13. Těhotné nebo kojící pacientky.