CB-103 Plus NSAI bei fortgeschrittenem Luminal-Brustkrebs (CAILA)

Einschlusskriterien:

Die Patienten müssen ALLE der folgenden Einschlusskriterien erfüllen, um für die Aufnahme in die Studie in Frage zu kommen:

1. Unterzeichnung der Einverständniserklärung (ICF) vor allen studienbezogenen Aktivitäten.
2. Weibliche Patienten ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der ICF-Unterschrift.

3. Prä- oder perimenopausale Frauen, die mindestens 28 Tage vor Studienbeginn mit einem LHRH-Analogon behandelt wurden (falls kürzer, müssen die postmenopausalen Serumspiegel von Estradiol/Follikel-stimulierendem Hormon [FSH] analytisch bestätigt werden), oder postmenopausale Frauen in den Wechseljahren, definiert durch eines der folgenden Kriterien:

   1. Alter ≥60 Jahre;
   2. Alter <60 Jahre und Ausbleiben der regelmäßigen Menstruation für mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate ohne alternative pathologische oder physiologische Ursache; und Serumöstradiol- und/oder FSH-Spiegel innerhalb des Referenzbereichs des Labors für postmenopausale Frauen;
   3. Dokumentierte bilaterale Ovarektomie.
4. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) kleiner oder gleich 1.
5. Lebenserwartung größer oder gleich 6 Monate.
6. Lokal fortgeschrittener oder metastasierter Brustkrebs, der einer Behandlung mit kurativer Absicht nicht zugänglich ist.
7. Histologisch bestätigt ER-positiv und/oder PgR-positiv (mit ≥10 % positiv gefärbten Zellen gemäß den Richtlinien des National Comprehensive Cancer Network und der American Society of Clinical Oncology) und HER2-negativ (0-1+ durch Immunhistochemie [IHC] oder 2+ und negativ im In-situ-Hybridisierungstest [ISH]) Brustkrebs, basierend auf lokalen Tests der letzten analysierten Biopsie.

8. Patienten mit radiologischem Nachweis (gemäß RECIST v.1.1) einer Krankheitsprogression unter der unmittelbar vorangegangenen Behandlungslinie mit einem nicht-steroidalen Aromatasehemmer (NSAI) (Anastrozol-Letrozol). Die Patienten müssen mindestens eine der folgenden Bedingungen erfüllen:

   1. Unter adjuvanter endokriner Therapie für ≥ 24 Monate und Rückfall innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss der Behandlung mit CDK4/6-Inhibitoren nach der adjuvanten Behandlung.
   2. Progression zu einem NSAI im fortgeschrittenen Setting (mit oder ohne CDK4/6-Inhibitor) nach Erhalt des klinischen Nutzens (stabile Erkrankung für ≥ 6 Monate, CR oder PR) Hinweis: Letzte Dosis von NSAI (Anastrozol oder Letrozol) der vorherigen ET muss innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung erhalten wurden.
9. Mindestens 1 und nicht mehr als 3 vorherige endokrine Therapielinien für ABC, einschließlich der zum Zeitpunkt des Studieneintritts erhaltenen Behandlung. ET könnte mit zielgerichteten Wirkstoffen wie Everolimus, PI3K-Inhibitoren, CDK4/6-Inhibitoren usw. kombiniert worden sein.

10. Nachweis einer messbaren oder nicht messbaren Erkrankung gemäß RECIST v.1.1. Patienten mit nur Knochenläsionen sind nicht geeignet.

    Hinweis: Zuvor bestrahlte Läsionen können nur dann als messbare Erkrankung angesehen werden, wenn seit der Bestrahlung an dieser Stelle eine eindeutige Krankheitsprogression dokumentiert wurde.

11. Bereitschaft und Fähigkeit zur Bereitstellung einer Tumorbiopsie bei Studieneintritt (verfügbare Tumorgewebeprobe aus einem frischen Kern vor der Behandlung oder Exzisionsbiopsien).

    Im Falle biopsierbarer Läsionen, auf die sicher zugegriffen werden kann, sollte der Patient auch einer Biopsie zum Zeitpunkt des Beginns von Zyklus 2 (C2D1 ± 3 Tage) zustimmen, es sei denn, der Prüfer ist der Ansicht, dass medizinische Bedenken bestehen. Diese Fälle werden von Fall zu Fall mit dem medizinischen Monitor des Sponsors besprochen.

    Bei Fortschreiten der Erkrankung wird eine Tumorbiopsie angefordert, wenn zugängliche Läsionen vorhanden sind.

    Falls verfügbar, werden die Patienten gebeten, archivierte primäre oder metastasierte Tumorproben zur Verfügung zu stellen, aber die Zustimmung ist nicht einschränkend für die Aufnahme.

12. Die Patienten stimmen der Entnahme von Blutproben für die molekulare Analyse zu.

13. Angemessene hämatologische und Organfunktion innerhalb von 14 Tagen vor der ersten CB 103-Dosis:

    a. Hämatologisch (ohne Thrombozytentransfusion oder Granulozytenkolonie-stimulierender Faktor [G-CSF]-Unterstützung innerhalb von 14 Tagen vor der ersten CB 103-Dosis): i. Leukozytenzahl (WBC) > 3,0 x 109/l; ii. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1,5 x 109/l; iii. Thrombozytenzahl > 75,0 x 109/l; iv. Hämoglobin > 10,0 g/dl. b. Leber: i. Serumalbumin ≥ 3 g/dl; ii. Gesamtbilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (× ULN) (< 3 x ULN im Fall von Gilbert-Krankheit); iii. Aspartat-Transaminase (AST) und Alanin-Transaminase (ALT) ≤ 3,0 x ULN (bei Lebermetastasen ≤ 5 x ULN); iv. Alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN bei Leber- und/oder Knochenmetastasen ≤ 5 x ULN).

    c. Nieren: i. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min, basierend auf der Schätzung der glomerulären Filtrationsrate nach Cockcroft-Gault.

    d. Gerinnung: i. Partielle Thromboplastinzeit (PTT) ≤ 1,5 x ULN (oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit [aPTT]) und International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 x ULN.

14. Patienten, die bereit und in der Lage sind, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten.
15. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben. Diese Frauen müssen zustimmen, während der Behandlungsdauer und für mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis von CB 103 abstinent zu bleiben (auf heterosexuellen Verkehr zu verzichten) oder hochwirksame Verhütungsmethoden oder zwei wirksame Verhütungsmethoden (wie im Protokoll definiert) anzuwenden, und Zustimmung, in diesem Zeitraum keine Eizellen zu spenden.
16. Auflösung aller akuten toxischen Wirkungen einer vorherigen Krebstherapie auf Grad ≤ 1, wie in den Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v.5.0 des National Cancer Institute festgelegt (mit Ausnahme von Alopezie oder anderen Toxizitäten wie Myelosuppression, andere Einschlusskriterien nicht verletzen und nach Ermessen des Prüfers nicht als Sicherheitsrisiko für den Patienten angesehen werden).

Ausschlusskriterien:

Patienten werden von der Studie ausgeschlossen, wenn sie EINES der folgenden Kriterien erfüllen:

1. Vorherige Chemotherapie und/oder Behandlung mit Notch-Signalweg-Inhibitoren (z. B. Gamma-Sekretase-Inhibitoren) in der metastasierten Umgebung.
2. Behandlung mit einer zugelassenen oder in der Erprobung befindlichen Krebstherapie zwischen dem Ende der NSAI-Behandlung und dem Studieneintritt.
3. Rasch oder symptomatisch fortschreitende viszerale Erkrankung oder jede Krankheitslast, die nach Einschätzung des Ermittlers eine Fortsetzung der ET kontraindiziert.
4. Bekannte aktive unkontrollierte oder symptomatische Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS), karzinomatöse Meningitis oder leptomeningeale Erkrankung, wie durch klinische Symptome, Hirnödem und/oder fortschreitendes Wachstum angezeigt. Patienten mit einer Vorgeschichte von ZNS-Metastasen oder Nabelschnurkompression sind geeignet, wenn sie definitiv behandelt wurden (z. B. Strahlentherapie, stereotaktische Operation) und vor Beginn der Behandlung mindestens 4 Wochen lang ohne Antikonvulsiva und Steroide neurologisch stabil sind.

5. Erhalt einer der folgenden Begleitmedikationen, die während der Studienbehandlungsdauer nicht abgesetzt werden können (siehe Abschnitt 6.9 und 6.10 für weitere Einzelheiten):

   1. Arzneimittel, die das QT-Intervall verlängern, entweder mit einem bekannten oder einem bedingten/möglichen Risiko, Torsades de Pointes zu induzieren (aufgelistet in Anhang 3).
   2. Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ (wie Warfarin) innerhalb einer Woche vor der ersten CB 103-Dosis. Niedermolekulares Heparin und direkte orale Antikoagulanzien sind erlaubt.
6. Aktuelle oder frühere bösartige Erkrankung innerhalb von 5 Jahren vor Studieneinschluss, mit Ausnahme von nicht-melanozytärem Hautkrebs oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses. Patienten mit anderen Krebsarten, von denen angenommen wird, dass sie ein geringes Rezidivrisiko haben, können nach Genehmigung durch den medizinischen Monitor aufgenommen werden.
7. Strahlentherapie oder palliative Strahlentherapie mit begrenztem Feld innerhalb von 7 Tagen vor der Aufnahme oder Patienten, die sich von Strahlentherapie-bedingten Toxizitäten nicht bis zum Ausgangswert oder Grad ≤ 1 erholt haben und/oder bei denen ≥ 25 % des Knochenmarks zuvor bestrahlt wurden.
8. Unfähigkeit, Kapseln oder Tabletten zu schlucken.
9. Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder Vorhandensein einer Magen-Darm-Erkrankung, die die Absorption von CB-103 erheblich verändern kann.

10. Eingeschränkte Herzfunktion oder klinisch signifikante Herzerkrankung, einschließlich einer der folgenden:

    1. Klinisch signifikante Herzerkrankung einschließlich dekompensierter Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Klasse III oder IV), Arrhythmie oder Reizleitungsstörung, die eine Medikation erfordert, oder Kardiomyopathie
    2. Klinisch unkontrollierte Hypertonie (systolischer Blutdruck > 160 oder diastolischer Blutdruck > 110 mmHg).
    3. Kompletter Linksschenkelblock.
    4. Rechtsschenkelblock und linker vorderer Hemiblock
    5. Obligatorische Verwendung eines Herzschrittmachers.
    6. Angeborenes Long-QT-Syndrom.
    7. Vorgeschichte oder Vorhandensein einer anhaltenden oder symptomatischen ventrikulären Tachyarrhythmie.
    8. Vorhandensein von Vorhofflimmern.
    9. Klinisch signifikante Ruhebradykardie (< 50 bpm).
    10. Korrigiertes QT-Intervall nach der Fridericia-Formel (QTcF) > 470 ms beim Screening-EKG.
    11. QRS ≥ 110 ms.
    12. Geschichte der symptomatischen dekompensierten Herzinsuffizienz.
    13. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %. Anamnestischer absoluter Rückgang der LVEF um ≥ 15 absolute Prozentpunkte oder ≥ 10 absolute Prozentpunkte und Überschreiten von > Lower Limits of Normal (LLN) zu < LLN unter Krebstherapie, auch wenn asymptomatisch.
    14. Angina pectoris ≤ 6 Monate vor der ersten CB 103-Dosis.
    15. Akuter Myokardinfarkt (MI) ≤ 6 Monate vor Beginn der Studienmedikation.

11. Allgemeinzustand oder andere klinisch signifikante Krankheiten, einschließlich einer der folgenden:

    1. Hämorrhagischer, embolischer oder thrombotischer Schlaganfall innerhalb von 6 Monaten vor der ersten CB-103-Dosis
    2. Vorherige allogene Knochenmark-/hämatopoetische Stammzelltransplantation
    3. Vorherige autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation bei Brustkrebs (für andere Indikationen innerhalb von ≤ 6 Monaten vor der ersten CB 103-Dosis.
    4. Bekannte behandlungsbedürftige Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder Hepatitis B oder C.
    5. Jede aktive Infektion, die die Anwendung parenteraler antimikrobieller Mittel erfordert oder > Grad 2 ist.
    6. Nicht bösartige interstitielle Lungenerkrankung oder Pneumonitis.
    7. Dyspnoe jeglicher Ursache, die eine zusätzliche Sauerstofftherapie erfordert, und Dyspnoe in Ruhe aufgrund von Komplikationen einer fortgeschrittenen Malignität und Komorbiditäten.
    8. Signifikante traumatische Verletzung oder größere Operation (d. h. Öffnung einer Körperhöhle, z. B. Thorakotomie, Laparotomie, laparoskopische Organresektion) oder größere orthopädische Eingriffe (z. B. Gelenkersatz, offene Reposition und interne Fixierung) innerhalb von 14 Tagen vor der ersten CB-103-Dosis.
    9. Andere gleichzeitig auftretende schwere und/oder unkontrollierte Erkrankungen (z. unkontrollierter Diabetes, aktive oder unkontrollierte Infektion), die zu inakzeptablen Sicherheitsrisiken führen oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen könnten.
12. Überempfindlichkeit gegen CB-103 oder einen seiner Hilfsstoffe.
13. Schwangere oder stillende Patienten.