CB-103 Plus NSAI bij luminale gevorderde borstkanker (CAILA)

Inclusiecriteria:

Patiënten moeten aan ALLE volgende inclusiecriteria voldoen om in aanmerking te komen voor deelname aan het onderzoek:

1. Ondertekende het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) voorafgaand aan studiegerelateerde activiteiten.
2. Vrouwelijke patiënten ≥ 18 jaar oud op het moment van ICF-ondertekening.

3. Pre- of peri-menopauzale vrouwen die behandeld worden met een LHRH-analoog gedurende ten minste 28 dagen voorafgaand aan deelname aan de studie (indien korter, postmenopauzale niveaus van serum oestradiol/follikelstimulerend hormoon [FSH] moeten analytisch worden bevestigd), of post-menopauzale vrouwen vrouwen in de menopauze zoals gedefinieerd door een van de volgende criteria:

   1. Leeftijd ≥60 jaar;
   2. Leeftijd <60 jaar en stopzetting van regelmatige menstruatie gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden zonder alternatieve pathologische of fysiologische oorzaak; en serumoestradiol- en/of FSH-spiegel binnen het referentiebereik van het laboratorium voor postmenopauzale vrouwen;
   3. Gedocumenteerde bilaterale ovariëctomie.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus lager of gelijk aan 1.
5. Levensverwachting groter dan of gelijk aan 6 maanden.
6. Lokaal gevorderde of uitgezaaide borstkanker die niet in aanmerking komt voor behandeling met curatieve intentie.
7. Histologisch bevestigd ER-positief en/of PgR-positief (met ≥10% positief gekleurde cellen volgens de richtlijnen van het National Comprehensive Cancer Network en de American Society of Clinical Oncology) en HER2-negatief (0-1+ door immunohistochemie [IHC] of 2+ en negatief door in situ hybridisatie [ISH]-test) borstkanker op basis van lokale testen op de meest recent geanalyseerde biopsie.

8. Patiënten met radiologisch bewijs (volgens RECIST v.1.1) van ziekteprogressie in de directe voorafgaande lijn van behandeling met een niet-steroïde aromataseremmer (NSAI) (anastrozol-letrozol). Patiënten moeten aan ten minste één van de volgende voorwaarden voldoen:

   1. Bij adjuvante endocriene therapie gedurende ≥ 24 maanden en terugval binnen 12 maanden na voltooiing van de behandeling met CDK4/6-remmers na de adjuvante setting.
   2. Progressie naar een NSAI in een gevorderd stadium (met of zonder CDK4/6-remmer) na het verkrijgen van klinisch voordeel (stabiele ziekte gedurende ≥ 6 maanden, CR of PR) Opmerking: Laatste dosis NSAI (anastrozol of letrozol) van de voorafgaande ET moet zijn ontvangen binnen de 28 dagen voor aanvang van de studiebehandeling.
9. Ten minste 1 en niet meer dan 3 eerdere lijnen van endocriene therapie voor ABC, inclusief de behandeling die werd ontvangen op het moment van aanvang van de studie. ET is mogelijk gecombineerd met gerichte middelen zoals everolimus, PI3K-remmers, CDK4/6-remmers, enz.

10. Bewijs van meetbare of niet-meetbare ziekte volgens RECIST v.1.1. Patiënten met alleen botlaesies komen niet in aanmerking.

    Opmerking: eerder bestraalde laesies kunnen alleen als meetbare ziekte worden beschouwd als de ziekteprogressie sinds de bestraling ondubbelzinnig is gedocumenteerd op die plaats.

11. Bereidheid en mogelijkheid om tumorbiopsie te geven bij aanvang van de studie (beschikbaar tumorweefselmonster van een verse voorbehandelingskern of excisiebiopten).

    In het geval van biopseerbare laesies waar veilig toegang toe is, moet de patiënt ook instemmen met een biopsie bij aanvang van cyclus 2 (C2D1 ± 3 dagen), tenzij de onderzoeker van mening is dat er medische zorgen zijn. Deze gevallen worden geval per geval besproken met de medische monitor van de sponsor.

    Bij ziekteprogressie zal een tumorbiopsie worden aangevraagd als er toegankelijke laesies zijn.

    Indien beschikbaar, zullen patiënten worden gevraagd om gearchiveerde primaire of gemetastaseerde tumorspecimens te verstrekken, maar toestemming zal niet beperkend zijn voor inschrijving.

12. Patiënten gaan akkoord met het afnemen van bloedmonsters voor moleculaire analyse.

13. Adequate hematologische en orgaanfunctie binnen 14 dagen vóór de eerste dosis CB 103:

    a. Hematologisch (zonder bloedplaatjestransfusie of ondersteuning van granulocyt-koloniestimulerende factor [G-CSF] binnen 14 dagen vóór de eerste dosis CB 103): i. Aantal witte bloedcellen (WBC) > 3,0 x 109/L; ii. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) > 1,5 x 109/L; iii. Aantal bloedplaatjes > 75,0 x109/L; iv. Hemoglobine > 10,0 g/dL. b. Lever: ik. Serumalbumine ≥ 3 g/dl; ii. Totaal bilirubine ≤ 1,5 keer de bovengrens van normaal (× ULN) (< 3 x ULN in het geval van de ziekte van Gilbert); iii. Aspartaattransaminase (AST) en alaninetransaminase (ALT) ≤ 3,0 maal × ULN (in het geval van levermetastasen ≤ 5 × ULN); iv. Alkalische fosfatase (ALP) ≤ 2,5 maal × ULN (≤ 5 × ULN bij lever- en/of botmetastasen ≤ 5 × ULN).

    c. Nier: ik. Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN of creatinineklaring ≥ 30 ml/min gebaseerd op Cockcroft-Gault glomerulaire filtratiesnelheidschatting.

    d. Coagulatie: ik. Partiële tromboplastinetijd (PTT) ≤ 1,5 x ULN (of geactiveerde partiële tromboplastinetijd [aPTT]) en internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤ 1,5 keer × ULN.

14. Patiënten die bereid en in staat zijn om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelplan, laboratoriumtests en andere onderzoeksprocedures.
15. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 7 dagen voor aanvang van de studiebehandeling een negatieve serumzwangerschapstest hebben. Deze vrouwen moeten ermee instemmen zich te onthouden (afzien van heteroseksuele gemeenschap) of zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken, of twee effectieve anticonceptiemethoden (zoals gedefinieerd in het protocol) tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 90 dagen na de laatste dosis CB 103, en akkoord om gedurende dezelfde periode geen eieren te doneren.
16. Herstel van alle acute toxische effecten van eerdere antikankertherapie tot Graad ≤ 1 zoals bepaald door de National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v.5.0 (behalve voor alopecia of andere toxiciteiten, zoals myelosuppressie, niet in strijd zijn met andere inclusiecriteria en niet worden beschouwd als een veiligheidsrisico voor de patiënt naar goeddunken van de onderzoeker).

Uitsluitingscriteria:

Patiënten worden uitgesloten van het onderzoek als ze voldoen aan EEN van de volgende criteria:

1. Eerdere behandeling met chemotherapie en/of Notch-signaalremmers (bijv. gamma-secretaseremmers) in de gemetastaseerde setting.
2. Behandeling met een goedgekeurde of experimentele kankertherapie tussen het einde van de NSAI-behandeling en het begin van de studie.
3. Snel of symptomatisch progressieve viscerale ziekte of enige ziektelast die volgens het oordeel van de onderzoeker een contra-indicatie vormt voor het voortzetten van ET.
4. Bekende actieve ongecontroleerde of symptomatische metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS), carcinomateuze meningitis of leptomeningeale ziekte zoals aangegeven door klinische symptomen, hersenoedeem en/of progressieve groei. Patiënten met een voorgeschiedenis van CZS-metastasen of compressie van de navelstreng komen in aanmerking als ze definitief zijn behandeld (bijv. Radiotherapie, stereotactische chirurgie) en neurologisch stabiel zijn van anticonvulsiva en steroïden gedurende ten minste 4 weken voor aanvang van de behandeling.

5. Een van de volgende gelijktijdig toegediende geneesmiddelen krijgen die niet kunnen worden stopgezet tijdens de duur van de studiebehandeling (zie rubriek 6.9 en 6.10 voor meer informatie):

   1. Geneesmiddelen die het QT-interval verlengen, met een bekend of een voorwaardelijk/mogelijk risico op het induceren van torsades de pointes (vermeld in bijlage 3).
   2. Anticoagulantia van het coumarine-type (zoals warfarine) binnen één week voorafgaand aan de eerste dosis CB 103. Laagmoleculaire heparine en directe orale anticoagulantia zijn toegestaan.
6. Huidige of eerdere maligniteit binnen 5 jaar voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, behalve niet-melanome huidkanker of carcinoma in situ van de baarmoederhals. Patiënten met andere vormen van kanker waarvan wordt aangenomen dat ze een laag risico op recidief hebben, kunnen worden opgenomen na goedkeuring door de Medische Monitor.
7. Radiotherapie of limited-field palliatieve radiotherapie binnen 7 dagen voorafgaand aan inschrijving of patiënten die niet zijn hersteld van radiotherapiegerelateerde toxiciteit tot baseline of graad ≤ 1 en/of bij wie ≥ 25% van het beenmerg eerder is bestraald.
8. Onvermogen om capsules of tabletten door te slikken.
9. Aantasting van de gastro-intestinale functie of aanwezigheid van een gastro-intestinale aandoening die de absorptie van CB-103 aanzienlijk kan veranderen.

10. Verminderde hartfunctie of klinisch significante hartziekte, waaronder een van de volgende:

    1. Klinisch significante hartziekte waaronder congestief hartfalen (New York Heart Association [NYHA] klasse III of IV), aritmie of geleidingsstoornis waarvoor medicatie nodig is, of cardiomyopathie
    2. Klinisch ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk > 160 of diastolische bloeddruk > 110 mmHg).
    3. Compleet linker bundeltakblok.
    4. Rechter bundeltakblok en linker voorste hemiblok
    5. Verplicht gebruik van een pacemaker.
    6. Congenitaal lang QT-syndroom.
    7. Geschiedenis of aanwezigheid van aanhoudende of symptomatische ventriculaire tachyaritmie.
    8. Aanwezigheid van atriumfibrilleren.
    9. Klinisch significante bradycardie in rust (< 50 spm).
    10. Gecorrigeerd QT-interval met behulp van Fridericia-formule (QTcF) > 470 ms bij het screenings-ECG.
    11. QRS ≥ 110 ms.
    12. Geschiedenis van symptomatisch congestief hartfalen.
    13. Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 50%. Geschiedenis van absolute afname van LVEF van ≥ 15 absolute procentpunten, of ≥ 10 absolute procentpunten en overschrijding van > ondergrens van normaal (LLN) naar < LLN bij antikankertherapie, zelfs indien asymptomatisch.
    14. Angina pectoris ≤ 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis CB 103.
    15. Acuut myocardinfarct (MI) ≤ 6 maanden voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel.

11. Algemene aandoeningen of andere klinisch significante ziekten, waaronder een van de volgende:

    1. Hemorragische, embolische of trombotische beroerte binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis CB-103
    2. Voorafgaande allogene beenmerg/hematopoëtische stamceltransplantatie
    3. Eerdere autologe hematopoëtische stamceltransplantatie voor borstkanker (voor andere indicaties binnen ≤ 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis CB 103.
    4. Bekende infectie met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of hepatitis B of C waarvoor behandeling nodig is.
    5. Elke actieve infectie die het gebruik van parenterale antimicrobiële middelen vereist of die > Graad 2 is.
    6. Niet-kwaadaardige interstitiële longziekte of pneumonitis.
    7. Dyspnoe van welke oorzaak dan ook die aanvullende zuurstoftherapie vereist en dyspnoe in rust als gevolg van complicaties van gevorderde maligniteit en comorbiditeit.
    8. Ernstig traumatisch letsel of een grote operatie (d.w.z. opening van een lichaamsholte, bijv. thoracotomie, laparotomie, laparoscopische orgaanresectie) of grote orthopedische ingrepen (bijv. gewrichtsvervanging, open reductie en interne fixatie) binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis CB-103.
    9. Andere gelijktijdig optredende ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoeningen (bijv. ongecontroleerde diabetes, actieve of ongecontroleerde infectie) die onaanvaardbare veiligheidsrisico's kunnen veroorzaken of de naleving van het protocol in gevaar kunnen brengen.
12. Overgevoeligheid voor CB-103 of een van de hulpstoffen.
13. Zwangere patiënten of patiënten die borstvoeding geven.