CB-103 Plus NSAI előrehaladott luminális emlőrákban (CAILA)

Bevételi kritériumok:

A betegeknek meg kell felelniük az ÖSSZES alábbi felvételi kritériumnak, hogy jogosultak legyenek a vizsgálatba való felvételre:

1. A tanulmányokkal kapcsolatos tevékenységek megkezdése előtt aláírta a tájékozott beleegyezési űrlapot (ICF).
2. Nőbetegek ≥ 18 évesek az ICF aláírásakor.

3. Pre- vagy perimenopauzás nők, akiket LHRH analóggal kezelnek legalább 28 napig a vizsgálatba való belépés előtt (ha rövidebb, a szérum ösztradiol/tüszőstimuláló hormon [FSH] menopauza utáni szintjét analitikailag meg kell erősíteni), vagy poszt- menopauzás nők az alábbi kritériumok bármelyike ​​szerint:

   1. Életkor ≥60 év;
   2. 60 év alatti életkor és a rendszeres menstruáció legalább 12 egymást követő hónapig tartó megszűnése alternatív kóros vagy fiziológiai ok nélkül; és a szérum ösztradiol- és/vagy FSH-szint a laboratóriumi referenciatartományon belül posztmenopauzás nőknél;
   3. Dokumentált kétoldali ooforektómia.
4. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 1-nél alacsonyabb vagy egyenlő.
5. A várható élettartam nagyobb vagy egyenlő, mint 6 hónap.
6. Lokálisan előrehaladott vagy áttétes emlőrák, amely nem kezelhető gyógyító szándékkal.
7. Szövettanilag igazolt ER-pozitív és/vagy PgR-pozitív (≥10% pozitív festett sejtekkel a National Comprehensive Cancer Network és az American Society of Clinical Oncology irányelvei szerint) és HER2-negatív (0-1+ immunhisztokémiával [IHC] vagy 2+ és in situ hibridizációs [ISH] teszttel negatív) emlőrák a legutóbbi elemzett biopszián végzett helyi vizsgálatok alapján.

8. Nem szteroid aromatáz inhibitort (NSAI) (anasztrozol-letrozol) tartalmazó, közvetlenül megelőző kezelésben részesülő betegeknél (a RECIST v.1.1 szerint) a betegség progressziója radiológiailag bizonyított. A betegeknek meg kell felelniük az alábbi feltételek legalább egyikének:

   1. Adjuváns endokrin terápia esetén ≥ 24 hónapig, és 12 hónapon belül kiújul a CDK4/6 gátló kezelés befejezése után az adjuváns beállítást követően.
   2. Előrehaladott állapotban (CDK4/6 gátlóval vagy anélkül) NSAI-vá történő progresszió klinikai előny megszerzése után (6 hónapig stabil betegség, CR vagy PR) Megjegyzés: A korábbi ET utolsó NSAI-dózisa (anasztrozol vagy letrozol) kötelező a vizsgálati kezelés megkezdése előtti 28 napon belül.
9. Legalább 1 és legfeljebb 3 korábbi endokrin terápia sora az ABC-hez, beleértve a vizsgálatba való belépéskor kapott kezelést is. Az ET kombinálható célzott szerekkel, például everolimusszal, PI3K-gátlókkal, CDK4/6-gátlókkal stb.

10. Mérhető vagy nem mérhető betegség bizonyítéka a RECIST v.1.1 szerint. Azok a betegek, akiknek csak csontelváltozásai vannak, nem vehetők igénybe.

    Megjegyzés: A korábban besugárzott elváltozások csak akkor tekinthetők mérhető betegségnek, ha a betegség progresszióját egyértelműen dokumentálták az adott helyen a besugárzás óta.

11. Hajlandóság és képesség tumorbiopszia biztosítására a vizsgálatba való belépéskor (rendelkezésre álló daganatszövetminta friss, kezelés előtti magból vagy kimetszéses biopsziákból).

    A biztonságosan hozzáférhető biopsziás elváltozások esetén a betegnek a 2. ciklus kezdetekor (C2D1 ± 3 nap) is bele kell egyeznie a biopsziába, kivéve, ha a vizsgáló úgy ítéli meg, hogy egészségügyi aggályai vannak. Ezeket az eseteket eseti alapon megbeszéljük a szponzor orvosi monitorral.

    A betegség progressziója esetén tumorbiopsziát kell kérni, ha hozzáférhető elváltozások vannak.

    Ha rendelkezésre áll, a betegeket felkérik, hogy nyújtsanak be archivált primer vagy metasztatikus tumormintát, de a beleegyezés nem korlátozza a felvételt.

12. A betegek vállalják, hogy vérmintákat vesznek molekuláris elemzés céljából.

13. Megfelelő hematológiai és szervi működés az első CB 103 adag előtti 14 napon belül:

    a. Hematológiai (thrombocyta transzfúzió vagy granulocita telep-stimuláló faktor [G-CSF] támogatás nélkül az első CB 103 adagolás előtt 14 napon belül): i. fehérvérsejtszám (WBC) > 3,0 x 109/l; ii. Abszolút neutrofilszám (ANC) > 1,5 x 109/L; iii. Thrombocytaszám > 75,0 x 109/L; iv. Hemoglobin > 10,0 g/dl. b. Máj: i. Szérum albumin ≥ 3 g/dl; ii. Összes bilirubin ≤ 1,5-szerese a normál felső határának (× ULN) (< 3 x ULN Gilbert-kór esetén); iii. aszpartát transzamináz (AST) és alanin transzamináz (ALT) ≤ 3,0 × ULN (májmetasztázisok esetén ≤ 5 × ULN); iv. Alkáli foszfatáz (ALP) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN máj- és/vagy csontmetasztázisok esetén ≤ 5 × ULN).

    c. Vese: i. A szérum kreatinin ≤ 1,5 x ULN vagy kreatinin clearance ≥ 30 ml/perc a Cockcroft-Gault glomeruláris filtrációs ráta becslése alapján.

    d. Alvadás: i. Parciális thromboplasztin idő (PTT) ≤ 1,5 x ULN (vagy aktivált parciális tromboplasztin idő [aPTT]) és nemzetközi normalizált arány (INR) ≤ 1,5 x ULN.

14. Olyan betegek, akik hajlandóak és képesek betartani a tervezett látogatásokat, kezelési tervet, laboratóriumi vizsgálatokat és egyéb vizsgálati eljárásokat.
15. A fogamzóképes nőknek negatív szérum terhességi tesztet kell mutatniuk a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 7 napon belül. Ezeknek a nőknek bele kell egyezniük abba, hogy absztinensek maradnak (tartózkodjanak a heteroszexuális érintkezéstől), vagy nagyon hatékony fogamzásgátló módszert, vagy két hatékony fogamzásgátló módszert (a protokollban meghatározottak szerint) alkalmazzanak a kezelési időszak alatt és legalább 90 napig az utolsó CB 103 adag beadása után, és beleegyeznek abba, hogy ugyanebben az időszakban tartózkodjanak a tojás adományozásától.
16. A korábbi rákellenes terápia összes akut toxikus hatásának feloldása ≤ 1-es fokozatra, a Nemzeti Rákkutató Intézet – Nemkívánatos események Közös Terminológiai Kritériumai (NCI-CTCAE) v.5.0 szerint (kivéve az alopecia vagy más toxicitások, például a mieloszuppresszió, nem sért más felvételi kritériumot, és a vizsgáló döntése szerint nem tekinthető biztonsági kockázatnak a beteg számára).

Kizárási kritériumok:

A betegeket kizárják a vizsgálatból, ha az alábbi kritériumok BÁRMELYIKÉRE megfelelnek:

1. Korábbi kemoterápia és/vagy Notch jelátvitelt gátló kezelés (pl. gamma-szekretáz inhibitorok) metasztatikus környezetben.
2. Kezelés bármely jóváhagyott vagy vizsgált rákterápiával az NSAI-kezelés vége és a vizsgálatba való belépés között.
3. Gyorsan vagy tünetekkel járó progresszív zsigeri betegség vagy bármely olyan betegség, amely a vizsgáló megítélése szerint ellenjavallt az ET folytatásának.
4. Ismert aktív, kontrollálatlan vagy tünetekkel járó központi idegrendszeri (CNS) metasztázisok, karcinómás agyhártyagyulladás vagy leptomeningeális betegség, amelyet klinikai tünetek, agyödéma és/vagy progresszív növekedés jelzi. Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében központi idegrendszeri áttétek vagy köldökzsinór-kompresszió szerepeltek, akkor jogosultak, ha véglegesen kezelték őket (pl. sugárterápia, sztereotaxiás műtét), és a kezelés megkezdése előtt legalább 4 hétig neurológiailag stabilak a görcsoldók és szteroidok mellett.

5. Az alábbi gyógyszerek egyidejű alkalmazása, amelyek a vizsgálati kezelés időtartama alatt nem hagyhatók fel (további részletekért lásd a 6.9 és 6.10 pontot):

   1. Olyan gyógyszerek, amelyek meghosszabbítják a QT-szakaszt, ismert vagy feltételes/lehetséges kockázattal, hogy Torsades de Pointes-t idézzenek elő (lásd a 3. függeléket).
   2. Kumarin típusú véralvadásgátlók (például warfarin) az első CB 103 adagot megelőző egy héten belül. Kis molekulatömegű heparin és direkt orális antikoagulánsok megengedettek.
6. Jelenlegi vagy korábbi rosszindulatú daganat a vizsgálatba való felvételt megelőző 5 éven belül, kivéve a nem melanómás bőrrákot vagy a méhnyak in situ karcinómáját. Az Orvosi Monitor jóváhagyását követően olyan más rákos megbetegedésekben szenvedő betegek is bekerülhetnek, akiknél alacsony a kiújulás kockázata.
7. Sugárterápia vagy korlátozott hatású palliatív sugárterápia a felvételt megelőző 7 napon belül, vagy olyan betegek, akik nem gyógyultak fel a sugárterápiával összefüggő toxicitásból a kiindulási állapotra vagy ≤ 1-re, és/vagy akiknél a csontvelő ≥ 25%-át korábban besugározták.
8. A kapszulák vagy tabletták lenyelésének képtelensége.
9. A gasztrointesztinális működés károsodása vagy gyomor-bélrendszeri betegség jelenléte, amely jelentősen megváltoztathatja a CB-103 felszívódását.

10. Károsodott szívműködés vagy klinikailag jelentős szívbetegség, beleértve a következők bármelyikét:

    1. Klinikailag jelentős szívbetegség, beleértve a pangásos szívelégtelenséget (New York Heart Association [NYHA] III. vagy IV. osztály), a szívritmuszavart vagy a gyógyszeres kezelést igénylő vezetési rendellenességet vagy a kardiomiopátiát
    2. Klinikailag nem kontrollált magas vérnyomás (a szisztolés vérnyomás > 160 vagy a diasztolés vérnyomás > 110 Hgmm).
    3. Teljes bal oldali köteg ágblokk.
    4. Jobb köteg ágblokk és bal elülső hemiblokk
    5. A szívritmus-szabályozó kötelező használata.
    6. Veleszületett hosszú QT-szindróma.
    7. Tartós vagy tünetekkel járó kamrai tachyarrhythmia anamnézisében vagy jelenléte.
    8. Pitvarfibrilláció jelenléte.
    9. Klinikailag jelentős nyugalmi bradycardia (<50 bpm).
    10. Korrigált QT-intervallum a Fridericia-formulával (QTcF) > 470 ms a szűrési EKG-n.
    11. QRS ≥ 110 ms.
    12. Tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség anamnézisében.
    13. Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) < 50%. A kórtörténetben az LVEF ≥ 15 abszolút százalékponttal vagy ≥ 10 abszolút százalékponttal, és a normál érték > alsó határától (LLN) < LLN értékre való átlépés a rákellenes kezelés során, még akkor is, ha tünetmentes.
    14. Angina pectoris ≤ 6 hónappal az első CB 103 adag beadása előtt.
    15. Akut miokardiális infarktus (MI) ≤ 6 hónappal a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt.

11. Általános állapotok vagy egyéb klinikailag jelentős betegségek, beleértve a következők bármelyikét:

    1. Hemorrhagiás, embóliás vagy trombotikus stroke az első CB-103 adag beadását megelőző 6 hónapon belül
    2. Korábbi allogén csontvelő/hematopoietikus őssejt transzplantáció
    3. Korábbi autológ hematopoietikus őssejt-transzplantáció emlőrák miatt (egyéb indikációk esetén az első CB 103 adagot megelőző ≤ 6 hónapon belül.
    4. Ismert, humán immunhiány vírus (HIV) vagy hepatitis B vagy C fertőzés, amely kezelést igényel.
    5. Minden olyan aktív fertőzés, amely parenterális antimikrobiális szerek alkalmazását igényli, vagy amely > 2. fokozatú.
    6. Nem rosszindulatú intersticiális tüdőbetegség vagy tüdőgyulladás.
    7. Bármilyen okból kialakuló nehézlégzés, amely kiegészítő oxigénterápiát igényel, és nyugalmi nehézlégzés az előrehaladott rosszindulatú daganatok és társbetegségek szövődményei miatt.
    8. Jelentős traumás sérülés vagy nagyobb műtét (például testüreg felnyitása, pl. thoracotomia, laparotomia, laparoszkópos szervreszekció) vagy jelentős ortopédiai beavatkozások (pl. ízületi pótlás, nyitott redukció és belső rögzítés) az első CB-103 adagot megelőző 14 napon belül.
    9. Egyéb egyidejűleg fennálló súlyos és/vagy kontrollálatlan egészségügyi állapotok (pl. kontrollálatlan cukorbetegség, aktív vagy kontrollálatlan fertőzés), amely elfogadhatatlan biztonsági kockázatokat okozhat, vagy veszélyeztetheti a protokoll betartását.
12. A CB-103-mal vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
13. Terhes vagy szoptató betegek.