CB-103 Plus NSAI ved Luminal avanceret brystkræft (CAILA)

Inklusionskriterier:

Patienter skal opfylde ALLE følgende inklusionskriterier for at være berettiget til optagelse i undersøgelsen:

1. Underskrev den informerede samtykkeformular (ICF) forud for undersøgelsesrelaterede aktiviteter.
2. Kvindelige patienter ≥ 18 år på tidspunktet for ICF-signatur.

3. Præ- eller peri-menopausale kvinder, der behandles med en LHRH-analog i mindst 28 dage før studiestart (hvis de er kortere, skal postmenopausale niveauer af serumøstradiol/follikelstimulerende hormon [FSH] bekræftes analytisk), eller post- menopausale kvinder som defineret af et af følgende kriterier:

   1. Alder ≥60 år;
   2. Alder <60 år og ophør af regelmæssig menstruation i mindst 12 på hinanden følgende måneder uden alternativ patologisk eller fysiologisk årsag; og serum østradiol og/eller FSH niveau inden for laboratoriets referenceområde for postmenopausale kvinder;
   3. Dokumenteret bilateral oophorektomi.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus lavere eller lig med 1.
5. Forventet levetid større eller lig med 6 måneder.
6. Lokalt fremskreden eller metastatisk brystkræft, der ikke kan behandles med helbredende hensigter.
7. Histologisk bekræftet ER-positiv og/eller PgR-positiv (med ≥10 % positive farvede celler i henhold til retningslinjerne fra National Comprehensive Cancer Network og American Society of Clinical Oncology) og HER2-negativ (0-1+ ved immunhistokemi [IHC] eller 2+ og negativ ved in situ hybridisering [ISH] test) brystkræft baseret på lokal test på den seneste analyserede biopsi.

8. Patienter med radiologisk evidens (i henhold til RECIST v.1.1) for sygdomsprogression på den umiddelbare forudgående behandlingslinje indeholdende en ikke-steroid aromatasehæmmer (NSAI) (anastrozol-letrozol). Patienter skal opfylde mindst én af følgende betingelser:

   1. Ved adjuverende endokrin behandling i ≥ 24 måneder og tilbagefald inden for 12 måneder efter afslutning af CDK4/6-hæmmerbehandling efter adjuverende indstilling.
   2. Progression til en NSAI i avanceret indstilling (med eller uden en CDK4/6-hæmmer) efter opnåelse af klinisk fordel (stabil sygdom i ≥ 6 måneder, CR eller PR) Bemærk: Sidste dosis NSAI (anastrozol eller letrozol) af den tidligere ET skal er modtaget inden for de 28 dage før start af undersøgelsesbehandling.
9. Mindst 1 og ikke mere end 3 tidligere linjer med endokrin behandling for ABC, inklusive behandlingen modtaget på tidspunktet for studiestart. ET kan være blevet kombineret med målrettede midler såsom everolimus, PI3K-hæmmere, CDK4/6-hæmmere osv.

10. Evidens for målbar eller ikke-målbar sygdom i henhold til RECIST v.1.1. Patienter med kun knoglelæsioner er ikke kvalificerede.

    Bemærk: Tidligere bestrålede læsioner kan kun betragtes som målbar sygdom, hvis sygdomsprogression er blevet utvetydigt dokumenteret på det sted siden strålingen.

11. Vilje til og evne til at give tumorbiopsi ved studiestart (tilgængelig tumorvævsprøve fra en frisk forbehandlingskerne eller excisionsbiopsier).

    I tilfælde af biopsierbare læsioner, som sikkert kan tilgås, skal patienten også give samtykke til en biopsi på tidspunktet for starten af ​​cyklus 2 (C2D1 ± 3 dage), medmindre investigator vurderer, at der er nogen medicinske bekymringer. Disse tilfælde vil blive drøftet med sponsorens medicinske monitor fra sag til sag.

    Ved sygdomsprogression vil der blive anmodet om en tumorbiopsi, hvis der er tilgængelige læsioner.

    Hvis det er tilgængeligt, vil patienter blive bedt om at levere arkiveret primær eller metastatisk tumorprøve, men samtykke vil ikke være begrænsende for tilmelding.

12. Patienterne accepterer at tage blodprøver til molekylær analyse.

13. Tilstrækkelig hæmatologisk og organfunktion inden for 14 dage før den første CB 103-dosis:

    en. Hæmatologisk (uden blodpladetransfusion eller granulocytkolonistimulerende faktor [G-CSF] støtte inden for 14 dage før første CB 103-dosis): i. Antal hvide blodlegemer (WBC) > 3,0 x 109/L; ii. Absolut neutrofiltal (ANC) > 1,5 x 109/L; iii. Blodpladetal > 75,0 x109/L; iv. Hæmoglobin > 10,0 g/dL. b. Hepatisk: i. Serumalbumin ≥ 3 g/dL; ii. Total bilirubin ≤ 1,5 gange den øvre grænse for normal (× ULN) (< 3 x ULN i tilfælde af Gilberts sygdom); iii. Aspartattransaminase (AST) og alanintransaminase (ALT) ≤ 3,0 gange × ULN (i tilfælde af levermetastaser ≤ 5 × ULN); iv. Alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 2,5 gange × ULN (≤ 5 × ULN i tilfælde af lever- og/eller knoglemetastaser ≤ 5 × ULN).

    c. Nyre: i. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance ≥ 30 ml/min baseret på estimering af Cockcroft-Gault glomerulær filtrationshastighed.

    d. Koagulering: i. Partiel tromboplastintid (PTT) ≤ 1,5 x ULN (eller aktiveret partiel tromboplastintid [aPTT]) og international normaliseret ratio (INR) ≤ 1,5 gange × ULN.

14. Patienter, der er villige og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietests og andre undersøgelsesprocedurer.
15. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage før start af undersøgelsesbehandling. Disse kvinder skal acceptere at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge højeffektive præventionsmetoder eller to effektive præventionsmetoder (som defineret i protokollen) under behandlingsperioden og i mindst 90 dage efter den sidste dosis af CB 103, og aftale om at undlade at donere æg i samme periode.
16. Resolution af alle akutte toksiske virkninger af tidligere anti-cancer-terapi til grad ≤ 1 som bestemt af National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v.5.0 (bortset fra alopeci eller andre toksiciteter, såsom myelosuppression, ikke overtræder andre inklusionskriterier og ikke anses for at være en sikkerhedsrisiko for patienten efter investigators skøn).

Ekskluderingskriterier:

Patienter vil blive udelukket fra undersøgelsen, hvis de opfylder NOGET af følgende kriterier:

1. Tidligere behandling med kemoterapi og/eller Notch-signalhæmmere (f.eks. gamma-sekretasehæmmere) i metastaserende omgivelser.
2. Behandling med enhver godkendt eller afprøvende kræftbehandling mellem afslutningen af ​​NSAI-behandling og studiestart.
3. Hurtigt eller symptomatisk fremadskridende visceral sygdom eller enhver sygdomsbyrde, der kontraindikerer fortsat ET ifølge Investigators vurdering.
4. Kendte aktive ukontrollerede eller symptomatiske metastaser i centralnervesystemet (CNS), karcinomatøs meningitis eller leptomeningeal sygdom som indikeret af kliniske symptomer, cerebralt ødem og/eller progressiv vækst. Patienter med en historie med CNS-metastaser eller ledningskompression er berettigede, hvis de er blevet endeligt behandlet (f.eks. strålebehandling, stereotaktisk kirurgi) og er neurologisk stabile fra antikonvulsiva og steroider i mindst 4 uger før behandlingsstart.

5. Modtagelse af nogen af ​​følgende samtidige lægemidler, som ikke kan seponeres i løbet af undersøgelsesbehandlingens varighed (se afsnit 6.9 og 6.10 for flere detaljer):

   1. Lægemidler, der forlænger QT-intervallet, enten med en kendt eller en betinget/mulig risiko for at inducere Torsades de Pointes (angivet i bilag 3).
   2. Coumarin-type antikoagulantia (såsom warfarin) inden for en uge før første CB 103 dosis. Heparin med lav molekylvægt og direkte orale antikoagulantia er tilladt.
6. Aktuel eller tidligere malignitet inden for 5 år før tilmelding til studiet, undtagen ikke-melanom hudkræft eller carcinom in situ i livmoderhalsen. Patienter med andre kræftformer, der anses for at have en lav risiko for tilbagefald, kan inkluderes efter godkendelse af Medical Monitor.
7. Strålebehandling eller palliativ strålebehandling med begrænset felt inden for 7 dage før optagelse eller patienter, der ikke er kommet sig efter strålebehandlingsrelaterede toksiciteter til baseline eller grad ≤ 1 og/eller fra hvem ≥ 25 % af knoglemarven tidligere er blevet bestrålet.
8. Manglende evne til at sluge kapsler eller tabletter.
9. Forringelse af mave-tarmfunktionen eller tilstedeværelse af mave-tarmsygdom, der kan ændre absorptionen af ​​CB-103 væsentligt.

10. Nedsat hjertefunktion eller klinisk signifikant hjertesygdom, herunder en eller flere af følgende:

    1. Klinisk signifikant hjertesygdom, herunder kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association [NYHA] klasse III eller IV), arytmi eller ledningsabnormitet, der kræver medicin, eller kardiomyopati
    2. Klinisk ukontrolleret hypertension (systolisk blodtryk > 160 eller diastolisk blodtryk >110 mmHg).
    3. Komplet venstre grenblok.
    4. Højre grenblok og venstre forreste hemiblok
    5. Obligatorisk brug af pacemaker.
    6. Medfødt langt QT-syndrom.
    7. Anamnese eller tilstedeværelse af vedvarende eller symptomatisk ventrikulær takyarytmi.
    8. Tilstedeværelse af atrieflimren.
    9. Klinisk signifikant hvilebradykardi (< 50 bpm).
    10. Korrigeret QT-interval ved hjælp af Fridericia-formlen (QTcF) > 470 ms ved screenings-EKG.
    11. QRS ≥ 110 ms.
    12. Anamnese med symptomatisk kongestiv hjertesvigt.
    13. Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %. Anamnese med absolut fald i LVEF på ≥ 15 absolutte procentpoint eller ≥ 10 absolutte procentpoint og krydsning fra > nedre grænser for normal (LLN) til < LLN ved anticancerterapi, selv hvis den er asymptomatisk.
    14. Angina pectoris ≤ 6 måneder før første CB 103-dosis.
    15. Akut myokardieinfarkt (MI) ≤ 6 måneder før start af studielægemidlet.

11. Generelle tilstande eller andre klinisk signifikante sygdomme, herunder en af ​​følgende:

    1. Hæmoragisk, embolisk eller trombotisk slagtilfælde inden for 6 måneder før den første CB-103-dosis
    2. Tidligere allogen knoglemarv/hæmatopoietisk stamcelletransplantation
    3. Forudgående autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation for brystkræft (for andre indikationer inden for ≤ 6 måneder før første CB 103-dosis.
    4. Kendt infektion med human immundefektvirus (HIV) eller hepatitis B eller C, der kræver behandling.
    5. Enhver aktiv infektion, der kræver brug af parenterale antimikrobielle midler, eller som er > grad 2.
    6. Ikke-malign interstitiel lungesygdom eller pneumonitis.
    7. Dyspnø af enhver årsag, der kræver supplerende iltbehandling og dyspnø i hvile på grund af komplikationer af fremskreden malignitet og følgesygdomme.
    8. Betydelig traumatisk skade eller større operation (dvs. åbning af et kropshulrum, f.eks. thorakotomi, laparotomi, laparoskopisk organresektion) eller større ortopædiske procedurer (f.eks. ledudskiftning, åben reduktion og intern fiksering) inden for 14 dage før første CB-103-dosis.
    9. Andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerede medicinske tilstande (f. ukontrolleret diabetes, aktiv eller ukontrolleret infektion), som kan forårsage uacceptable sikkerhedsrisici eller kompromittere overholdelse af protokollen.
12. Overfølsomhed over for CB-103 eller et eller flere af dets hjælpestoffer.
13. Gravide eller ammende patienter.