CB-103 más NSAI en cáncer de mama avanzado luminal (CAILA)

Criterios de inclusión:

Los pacientes deben cumplir TODOS los siguientes criterios de inclusión para poder participar en el estudio:

1. Firmó el formulario de consentimiento informado (ICF) antes de cualquier actividad relacionada con el estudio.
2. Pacientes mujeres ≥ 18 años de edad en el momento de la firma del ICF.

3. Mujeres premenopáusicas o perimenopáusicas tratadas con un análogo de LHRH durante al menos 28 días antes del ingreso al estudio (si es más corto, los niveles posmenopáusicos de estradiol sérico/hormona estimulante del folículo [FSH] deben confirmarse analíticamente), o posmenopáusicas mujeres menopáusicas definidas por cualquiera de los siguientes criterios:

   1. Edad ≥60 años;
   2. Edad <60 años y cese de la menstruación regular durante al menos 12 meses consecutivos sin causa alternativa patológica o fisiológica; y nivel sérico de estradiol y/o FSH dentro del rango de referencia del laboratorio para mujeres posmenopáusicas;
   3. Ovariectomía bilateral documentada.
4. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) inferior o igual a 1.
5. Esperanza de vida mayor o igual a 6 meses.
6. Cáncer de mama localmente avanzado o metastásico no susceptible de tratamiento con intención curativa.
7. ER-positivo y/o PgR-positivo confirmados histológicamente (con ≥10% de células teñidas positivas de acuerdo con las pautas de la Red Nacional Integral del Cáncer y la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica) y HER2-negativo (0-1+ por inmunohistoquímica [IHC] o 2+ y negativo por la prueba de hibridación in situ [ISH]) cáncer de mama según las pruebas locales en la biopsia analizada más reciente.

8. Pacientes con evidencia radiológica (según RECIST v.1.1) de progresión de la enfermedad en la línea de tratamiento inmediatamente anterior que contiene un inhibidor de la aromatasa no esteroideo (AINE) (anastrozol-letrozol). Los pacientes deben cumplir al menos una de las siguientes condiciones:

   1. En terapia endocrina adyuvante durante ≥ 24 meses y con recaída dentro de los 12 meses posteriores a la finalización del tratamiento con inhibidores de CDK4/6 después del entorno adyuvante.
   2. Progresión a un NSAI en el entorno avanzado (con o sin un inhibidor de CDK4/6) después de obtener un beneficio clínico (enfermedad estable durante ≥ 6 meses, RC o PR) Nota: la última dosis de NSAI (anastrozol o letrozol) de la TE anterior debe se han recibido dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
9. Al menos 1 y no más de 3 líneas previas de terapia endocrina para ABC, incluido el tratamiento recibido al momento de ingresar al estudio. La ET podría haberse combinado con agentes dirigidos como everolimus, inhibidores de PI3K, inhibidores de CDK4/6, etc.

10. Evidencia de enfermedad medible o no medible según RECIST v.1.1. Los pacientes con solo lesiones óseas no son elegibles.

    Nota: Las lesiones previamente irradiadas se pueden considerar como enfermedad medible solo si la progresión de la enfermedad se ha documentado inequívocamente en ese sitio desde la radiación.

11. Voluntad y capacidad para proporcionar una biopsia del tumor al ingresar al estudio (muestra de tejido tumoral disponible de un núcleo fresco previo al tratamiento o biopsias por escisión).

    En el caso de lesiones susceptibles de biopsia a las que se pueda acceder de forma segura, el paciente también debe dar su consentimiento para una biopsia en el momento del inicio del Ciclo 2 (C2D1 ± 3 días), a menos que el investigador considere que existen preocupaciones médicas. Estos casos serán discutidos con el monitor médico del Patrocinador caso por caso.

    En caso de progresión de la enfermedad, se solicitará una biopsia del tumor si existen lesiones accesibles.

    Si está disponible, se les pedirá a los pacientes que proporcionen una muestra de tumor primario o metastásico archivada, pero el consentimiento no será una limitación para la inscripción.

12. Los pacientes aceptan la recolección de muestras de sangre para análisis molecular.

13. Función hematológica y orgánica adecuada dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de CB 103:

    una. Hematológico (sin transfusión de plaquetas o apoyo con factor estimulante de colonias de granulocitos [G-CSF] en los 14 días anteriores a la primera dosis de CB 103): i. Recuento de glóbulos blancos (WBC) > 3,0 x 109/L; ii. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1,5 x 109/L; iii. Recuento de plaquetas > 75,0 x109/L; IV. Hemoglobina > 10,0 g/dL. b. hepático: i. Albúmina sérica ≥ 3 g/dL; ii. Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (× ULN) (< 3 x ULN en el caso de la enfermedad de Gilbert); iii. Aspartato transaminasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) ≤ 3,0 veces × ULN (en el caso de metástasis hepáticas ≤ 5 × ULN); IV. Fosfatasa alcalina (FA) ≤ 2,5 veces × LSN (≤ 5 × LSN en caso de metástasis hepáticas y/o óseas ≤ 5 × LSN).

    C. Renales: I. Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina ≥ 30 ml/min según la estimación de la tasa de filtración glomerular de Cockcroft-Gault.

    d. Coagulación: i. tiempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤ 1,5 x ULN (o tiempo de tromboplastina parcial activado [aPTT]) y razón internacional normalizada (INR) ≤ 1,5 veces × ULN.

14. Pacientes que deseen y puedan cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.
15. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Estas mujeres deben aceptar permanecer abstinentes (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar métodos anticonceptivos altamente efectivos, o dos métodos anticonceptivos efectivos (como se define en el protocolo) durante el período de tratamiento y durante al menos 90 días después de la última dosis de CB 103. y acuerdo de abstención de donación de óvulos durante este mismo período.
16. Resolución de todos los efectos tóxicos agudos de la terapia anticancerígena previa a Grado ≤ 1 según lo determinado por los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTCAE) v.5.0 (excepto por alopecia u otras toxicidades, como mielosupresión, que no viole otros criterios de inclusión y que no se considere un riesgo para la seguridad del paciente a criterio del investigador).

Criterio de exclusión:

Los pacientes serán excluidos del estudio si cumplen ALGUNO de los siguientes criterios:

1. Quimioterapia previa y/o tratamiento con inhibidores de la señalización de Notch (p. ej., inhibidores de la gamma-secretasa) en el entorno metastásico.
2. Tratamiento con cualquier terapia contra el cáncer aprobada o en investigación entre el final del tratamiento con NSAI y el ingreso al estudio.
3. Enfermedad visceral progresiva sintomática o rápida o cualquier carga de enfermedad que contraindique continuar con la ET según el criterio del investigador.
4. Metástasis conocidas activas no controladas o sintomáticas del sistema nervioso central (SNC), meningitis carcinomatosa o enfermedad leptomeníngea según lo indiquen los síntomas clínicos, edema cerebral y/o crecimiento progresivo. Los pacientes con antecedentes de metástasis en el SNC o compresión de la médula son elegibles si han recibido tratamiento definitivo (p. ej., radioterapia, cirugía estereotáctica) y están neurológicamente estables sin anticonvulsivos ni esteroides durante al menos 4 semanas antes del inicio del tratamiento.

5. Recibir alguno de los siguientes medicamentos concomitantes que no se pueden suspender durante la duración del tratamiento del estudio (consulte las Secciones 6.9 y 6.10 para obtener más detalles):

   1. Medicamentos que prolongan el intervalo QT, ya sea con un riesgo conocido o condicional/posible de inducir Torsades de Pointes (enumerados en el Apéndice 3).
   2. Anticoagulantes de tipo cumarina (como la warfarina) dentro de la semana anterior a la primera dosis de CB 103. Se permiten la heparina de bajo peso molecular y los anticoagulantes orales directos.
6. Neoplasia maligna actual o anterior dentro de los 5 años anteriores a la inscripción en el estudio, excepto cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ del cuello uterino. Los pacientes con otros cánceres considerados de bajo riesgo de recurrencia podrían ser incluidos después de la aprobación del Monitor Médico.
7. Radioterapia o radioterapia paliativa de campo limitado dentro de los 7 días anteriores a la inscripción o pacientes que no se hayan recuperado de las toxicidades relacionadas con la radioterapia al nivel inicial o de grado ≤ 1 y/o de los que ≥ 25 % de la médula ósea haya sido previamente irradiado.
8. Incapacidad para tragar cápsulas o tabletas.
9. Deterioro de la función gastrointestinal o presencia de enfermedad gastrointestinal que pueda alterar significativamente la absorción de CB-103.

10. Deterioro de la función cardíaca o enfermedad cardíaca clínicamente significativa, incluyendo cualquiera de los siguientes:

    1. Enfermedad cardíaca clínicamente significativa que incluye insuficiencia cardíaca congestiva (clase III o IV de la New York Heart Association [NYHA]), arritmia o anomalía de la conducción que requiere medicación o cardiomiopatía
    2. Hipertensión clínicamente no controlada (presión arterial sistólica > 160 o presión arterial diastólica > 110 mmHg).
    3. Bloqueo completo de rama izquierda.
    4. Bloqueo de rama derecha y hemibloqueo anterior izquierdo
    5. Uso obligatorio de marcapasos cardíaco.
    6. Síndrome de QT largo congénito.
    7. Antecedentes o presencia de taquiarritmia ventricular sostenida o sintomática.
    8. Presencia de fibrilación auricular.
    9. Bradicardia en reposo clínicamente significativa (< 50 lpm).
    10. Intervalo QT corregido utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF) > 470 ms en el ECG de detección.
    11. QRS ≥ 110ms.
    12. Antecedentes de insuficiencia cardiaca congestiva sintomática.
    13. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50%. Historial de disminución absoluta en la FEVI de ≥ 15 puntos porcentuales absolutos, o ≥ 10 puntos porcentuales absolutos y cruce de > límites inferiores de lo normal (LLN) a < LLN en terapia contra el cáncer, incluso si es asintomático.
    14. Angina de pecho ≤ 6 meses antes de la primera dosis de CB 103.
    15. Infarto agudo de miocardio (IM) ≤ 6 meses antes de comenzar el fármaco del estudio.

11. Condiciones generales u otras enfermedades clínicamente significativas, incluyendo cualquiera de las siguientes:

    1. Accidente cerebrovascular hemorrágico, embólico o trombótico en los 6 meses anteriores a la primera dosis de CB-103
    2. Trasplante alogénico previo de médula ósea/células madre hematopoyéticas
    3. Trasplante previo de células madre hematopoyéticas autólogas para cáncer de mama (para otras indicaciones dentro de ≤ 6 meses antes de la primera dosis de CB 103).
    4. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o hepatitis B o C que requiere tratamiento.
    5. Cualquier infección activa que requiera el uso de agentes antimicrobianos parenterales o que sea > Grado 2.
    6. Enfermedad pulmonar intersticial no maligna o neumonitis.
    7. Disnea de cualquier causa que requiera oxigenoterapia suplementaria y disnea en reposo debido a complicaciones de malignidad avanzada y comorbilidades.
    8. Lesión traumática significativa o cirugía mayor (es decir, apertura de una cavidad corporal, por ejemplo, toracotomía, laparotomía, resección laparoscópica de órganos) o procedimientos ortopédicos mayores (por ejemplo, reemplazo articular, reducción abierta y fijación interna) dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de CB-103.
    9. Otras condiciones médicas graves y/o no controladas concurrentes (p. diabetes no controlada, infección activa o no controlada) que pudieran ocasionar riesgos de seguridad inaceptables o comprometer el cumplimiento del protocolo.
12. Hipersensibilidad al CB-103 o a alguno de sus excipientes.
13. Pacientes embarazadas o en período de lactancia.