CB-103 Plus NSAI при люминальном прогрессирующем раке молочной железы (CAILA)

Критерии включения:

Пациенты должны соответствовать ВСЕМ из следующих критериев включения, чтобы иметь право на участие в исследовании:

1. Подписали форму информированного согласия (ICF) перед любой деятельностью, связанной с исследованием.
2. Пациенты женского пола в возрасте ≥ 18 лет на момент подписания МКФ.

3. Женщины в пре- или перименопаузе, получающие лечение аналогом ЛГРГ в течение не менее 28 дней до включения в исследование (если короче, постменопаузальные уровни эстрадиола/фолликулостимулирующего гормона [ФСГ] в сыворотке должны быть подтверждены аналитически) или после женщины в период менопаузы по любому из следующих критериев:

   1. Возраст ≥60 лет;
   2. Возраст <60 лет и прекращение регулярных менструаций в течение как минимум 12 месяцев подряд без альтернативной патологической или физиологической причины; и уровень эстрадиола и/или ФСГ в сыворотке в пределах референтного диапазона лаборатории для женщин в постменопаузе;
   3. Документированная двусторонняя овариэктомия.
4. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ниже или равен 1.
5. Ожидаемая продолжительность жизни больше или равна 6 месяцам.
6. Местно-распространенный или метастатический рак молочной железы, не поддающийся радикальному лечению.
7. Гистологически подтвержденный ER-положительный и/или PgR-положительный (с ≥10% положительных окрашенных клеток в соответствии с рекомендациями Национальной комплексной онкологической сети и Американского общества клинической онкологии) и HER2-отрицательный (0-1+ по данным иммуногистохимии [IHC] или 2+ и отрицательный результат теста на гибридизацию in situ [ISH]) рак молочной железы на основе местного тестирования самой последней проанализированной биопсии.

8. Пациенты с радиологическими признаками (согласно RECIST v.1.1) прогрессирования заболевания на предшествующей линии лечения, содержащей нестероидный ингибитор ароматазы (NSAI) (анастрозол-летрозол). Пациенты должны соответствовать хотя бы одному из следующих условий:

   1. При адъювантной эндокринной терапии в течение ≥ 24 месяцев и рецидиве в течение 12 месяцев после завершения лечения ингибитором CDK4/6 после адъювантной терапии.
   2. Переход на НПВП на поздних стадиях (с ингибитором CDK4/6 или без него) после получения клинической пользы (стабильное заболевание в течение ≥ 6 месяцев, полная или полная ремиссия). были получены в течение 28 дней до начала исследуемого лечения.
9. Не менее 1 и не более 3 предшествующих линий эндокринной терапии по поводу ABC, включая лечение, полученное на момент включения в исследование. ЭТ могла сочетаться с таргетными препаратами, такими как эверолимус, ингибиторы PI3K, ингибиторы CDK4/6 и т. д.

10. Доказательства измеримого или неизмеримого заболевания в соответствии с RECIST v.1.1. Пациенты только с поражением костей не подходят.

    Примечание: Ранее облученные поражения можно считать измеримым заболеванием только в том случае, если прогрессирование заболевания было однозначно задокументировано в этом месте после облучения.

11. Готовность и возможность провести биопсию опухоли при включении в исследование (доступный образец опухолевой ткани из свежего ядра до лечения или эксцизионной биопсии).

    В случае биопсируемых поражений, к которым можно безопасно получить доступ, пациент также должен дать согласие на биопсию во время начала цикла 2 (C2D1 ± 3 дня), если исследователь не сочтет, что существуют какие-либо медицинские опасения. Эти случаи будут обсуждаться с медицинским наблюдателем Спонсора в индивидуальном порядке.

    При прогрессировании заболевания будет запрошена биопсия опухоли, если есть доступные поражения.

    Если доступно, пациентов попросят предоставить архивный образец первичной или метастатической опухоли, но согласие не будет ограничивать участие.

12. Пациенты соглашаются на сбор образцов крови для молекулярного анализа.

13. Адекватная гематологическая и органная функция в течение 14 дней до первой дозы CB 103:

    а. Гематологические (без переливания тромбоцитов или поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора [G-CSF] в течение 14 дней до первой дозы CB 103): i. Количество лейкоцитов (WBC) > 3,0 x 109/л; II. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) > 1,5 x 109/л; III. Количество тромбоцитов > 75,0 x 109/л; IV. Гемоглобин > 10,0 г/дл. б. Печеночный: I. Альбумин сыворотки ≥ 3 г/дл; II. Общий билирубин ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы (× ВГН) (< 3 х ВГН в случае болезни Жильбера); III. Аспартаттрансаминаза (АСТ) и аланинтрансаминаза (АЛТ) ≤ 3,0 × ВГН (в случае метастазов в печень ≤ 5 × ВГН); IV. Щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤ 2,5 × ВГН (≤ 5 × ВГН в случае метастазов в печень и/или кости ≤ 5 × ВГН).

    в. Почечная: I. Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ULN или клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин на основании оценки скорости клубочковой фильтрации по методу Кокрофта-Голта.

    д. Коагуляция: I. Частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) ≤ 1,5 х ВГН (или активированное частичное тромбопластиновое время [аЧТВ]) и международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 х ВГН.

14. Пациенты, которые желают и могут соблюдать запланированные визиты, план лечения, лабораторные анализы и другие процедуры исследования.
15. У женщин детородного возраста должен быть отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до начала исследуемого лечения. Эти женщины должны согласиться оставаться воздержанными (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать высокоэффективные методы контрацепции или два эффективных метода контрацепции (как определено в протоколе) в течение периода лечения и в течение не менее 90 дней после последней дозы CB 103, и согласие воздержаться от донорства яйцеклеток в течение этого же периода.
16. Разрешение всех острых токсических эффектов предшествующей противоопухолевой терапии до степени ≤ 1, как определено Национальным институтом рака - Общими критериями терминологии нежелательных явлений (NCI-CTCAE) v.5.0 (за исключением алопеции или других токсических эффектов, таких как миелосупрессия, не нарушающие другие критерии включения и не рассматриваемые как риск для безопасности пациента по усмотрению исследователя).

Критерий исключения:

Пациенты будут исключены из исследования, если они соответствуют ЛЮБОМУ из следующих критериев:

1. Предшествующая химиотерапия и/или лечение ингибиторами передачи сигналов Notch (например, ингибиторами гамма-секретазы) в условиях метастазирования.
2. Лечение любой утвержденной или исследуемой противораковой терапией между окончанием лечения НПВП и включением в исследование.
3. Быстро или симптоматически прогрессирующее заболевание внутренних органов или любое бремя заболевания, которое противопоказывает продолжение ЭТ по мнению исследователя.
4. Известные активные неконтролируемые или симптоматические метастазы в центральную нервную систему (ЦНС), карциноматозный менингит или лептоменингеальное заболевание, о чем свидетельствуют клинические симптомы, отек головного мозга и/или прогрессирующий рост. Пациенты с метастазами в ЦНС или компрессией спинного мозга в анамнезе имеют право на участие, если они прошли радикальное лечение (например, лучевая терапия, стереотаксическая хирургия) и неврологически стабильны при приеме противосудорожных препаратов и стероидов в течение как минимум 4 недель до начала лечения.

5. Прием любого из следующих сопутствующих препаратов, от которых нельзя отказаться в течение периода лечения в рамках исследования (более подробную информацию см. в разделах 6.9 и 6.10):

   1. Препараты, удлиняющие интервал QT, с известным или условным/возможным риском вызвать пируэтную желудочковую тахикардию (перечислены в Приложении 3).
   2. Антикоагулянты кумаринового типа (например, варфарин) в течение одной недели до первой дозы CB 103. Разрешены низкомолекулярный гепарин и прямые пероральные антикоагулянты.
6. Текущее или предшествующее злокачественное новообразование в течение 5 лет до включения в исследование, за исключением немеланомного рака кожи или карциномы in situ шейки матки. Пациенты с другими видами рака, которые считаются имеющими низкий риск рецидива, могут быть включены после одобрения медицинским монитором.
7. Лучевая терапия или паллиативная лучевая терапия с ограниченным полем в течение 7 дней до включения в исследование, или пациенты, не выздоровевшие от токсичности, связанной с лучевой терапией, до исходного уровня или степени ≤ 1 и/или у которых ранее было облучено ≥ 25% костного мозга.
8. Невозможность проглотить капсулы или таблетки.
9. Нарушение функции желудочно-кишечного тракта или наличие желудочно-кишечного заболевания, которые могут значительно изменить абсорбцию CB-103.

10. Нарушение сердечной функции или клинически значимое сердечное заболевание, включая любое из следующего:

    1. Клинически значимое заболевание сердца, включая застойную сердечную недостаточность (класс III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]), аритмию или нарушение проводимости, требующее медикаментозного лечения, или кардиомиопатию.
    2. Клинически неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление > 160 или диастолическое артериальное давление > 110 мм рт. ст.).
    3. Полная блокада левой ножки пучка Гиса.
    4. Блокада правой ножки пучка Гиса и левая передняя гемиблокада
    5. Обязательное использование кардиостимулятора.
    6. Врожденный синдром удлиненного интервала QT.
    7. История или наличие устойчивой или симптоматической желудочковой тахиаритмии.
    8. Наличие мерцательной аритмии.
    9. Клинически значимая брадикардия в покое (< 50 ударов в минуту).
    10. Скорректированный интервал QT по формуле Фридериции (QTcF) > 470 мс на скрининговой ЭКГ.
    11. QRS ≥ 110 мс.
    12. История симптоматической застойной сердечной недостаточности.
    13. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50%. В анамнезе абсолютное снижение ФВ ЛЖ на ≥ 15 абсолютных процентных пунктов или ≥ 10 абсолютных процентных пунктов и переход от > нижней границы нормы (LLN) до < LLN на фоне противоопухолевой терапии, даже при бессимптомном течении.
    14. Стенокардия ≤ 6 месяцев до первой дозы CB 103.
    15. Острый инфаркт миокарда (ИМ) ≤ 6 месяцев до начала приема исследуемого препарата.

11. Общие состояния или другие клинически значимые заболевания, включая любое из следующего:

    1. Геморрагический, эмболический или тромботический инсульт в течение 6 месяцев до первой дозы CB-103
    2. Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга / гемопоэтических стволовых клеток
    3. Предварительная трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток по поводу рака молочной железы (по другим показаниям в течение ≤ 6 месяцев до первой дозы CB 103.
    4. Известная инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или гепатитом В или С, требующая лечения.
    5. Любая активная инфекция, требующая применения парентеральных противомикробных препаратов или >2 степени.
    6. Доброкачественное интерстициальное заболевание легких или пневмонит.
    7. Одышка любой причины, требующая дополнительной оксигенотерапии, и одышка в покое из-за осложнений прогрессирующего злокачественного новообразования и сопутствующих заболеваний.
    8. Значительное травматическое повреждение или обширное хирургическое вмешательство (например, вскрытие полости тела, например, торакотомия, лапаротомия, лапароскопическая резекция органов) или серьезные ортопедические процедуры (например замена сустава, открытая репозиция и внутренняя фиксация) в течение 14 дней до первой дозы CB-103.
    9. Другие сопутствующие тяжелые и/или неконтролируемые медицинские состояния (например, неконтролируемый диабет, активная или неконтролируемая инфекция), которые могут вызвать неприемлемый риск для безопасности или нарушить соблюдение протокола.
12. Повышенная чувствительность к CB-103 или любому из его вспомогательных веществ.
13. Беременные или кормящие пациенты.