CB-103 Plus NSAI vid Luminal avancerad bröstcancer (CAILA)

Inklusionskriterier:

Patienter måste uppfylla ALLA följande inklusionskriterier för att vara kvalificerade för registrering i studien:

1. Undertecknade formuläret för informerat samtycke (ICF) innan studierelaterade aktiviteter.
2. Kvinnliga patienter ≥ 18 år vid tidpunkten för ICF-signaturen.

3. Pre- eller peri-menopausala kvinnor som behandlas med en LHRH-analog i minst 28 dagar före studiestart (om de är kortare måste postmenopausala nivåer av serumöstradiol/follikelstimulerande hormon [FSH] bekräftas analytiskt), eller post-menopausala nivåer av serumöstradiol/follikelstimulerande hormon [FSH] kvinnor i klimakteriet enligt något av följande kriterier:

   1. Ålder ≥60 år;
   2. Ålder <60 år och upphörande av regelbunden menstruation under minst 12 månader i följd utan alternativ patologisk eller fysiologisk orsak; och serumöstradiol- och/eller FSH-nivåer inom laboratoriets referensintervall för postmenopausala kvinnor;
   3. Dokumenterad bilateral ooforektomi.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus lägre eller lika med 1.
5. Förväntad livslängd större eller lika med 6 månader.
6. Lokalt avancerad eller metastaserad bröstcancer som inte kan behandlas med kurativ avsikt.
7. Histologiskt bekräftad ER-positiv och/eller PgR-positiv (med ≥ 10 % positiva färgade celler enligt riktlinjer från National Comprehensive Cancer Network och American Society of Clinical Oncology) och HER2-negativ (0-1+ genom immunhistokemi [IHC] eller 2+ och negativ genom in situ hybridisering [ISH] test) bröstcancer baserat på lokal testning på den senast analyserade biopsi.

8. Patienter med radiologiska bevis (enligt RECIST v.1.1) för sjukdomsprogression på den omedelbart föregående behandlingslinjen som innehåller en icke-steroid aromatashämmare (NSAI) (anastrozol-letrozol). Patienter måste uppfylla minst ett av följande villkor:

   1. Vid adjuvant endokrin behandling i ≥ 24 månader och återfall inom 12 månader efter avslutad behandling med CDK4/6-hämmare efter adjuvant behandling.
   2. Progression till en NSAI i avancerad miljö (med eller utan en CDK4/6-hämmare) efter att ha erhållit klinisk nytta (stabil sjukdom i ≥ 6 månader, CR eller PR) Obs: Sista dosen av NSAI (anastrozol eller letrozol) av föregående ET måste har mottagits inom 28 dagar innan studiebehandlingen påbörjas.
9. Minst 1 och högst 3 tidigare linjer av endokrin behandling för ABC, inklusive den behandling som erhölls vid tidpunkten för studiestart. ET kan ha kombinerats med riktade medel som everolimus, PI3K-hämmare, CDK4/6-hämmare, etc.

10. Bevis på mätbar eller icke-mätbar sjukdom enligt RECIST v.1.1. Patienter med endast benskador är inte berättigade.

    Obs: Tidigare bestrålade lesioner kan endast betraktas som mätbar sjukdom om sjukdomsprogression har otvetydigt dokumenterats på den platsen sedan strålningen.

11. Vilja och förmåga att ge tumörbiopsi vid studiestart (tillgängligt tumörvävnadsprov från en ny förbehandlingskärna eller excisionsbiopsier).

    I fallet med biopsierbara lesioner som kan nås på ett säkert sätt, bör patienten också samtycka till en biopsi vid tidpunkten för starten av cykel 2 (C2D1 ± 3 dagar), om inte utredaren anser att det finns några medicinska problem. Dessa fall kommer att diskuteras med sponsorns medicinska monitor från fall till fall.

    Vid sjukdomsprogression kommer en tumörbiopsi att begäras om det finns tillgängliga lesioner.

    Om tillgängligt kommer patienter att uppmanas att tillhandahålla arkiverade primära eller metastatiska tumörprover, men samtycke kommer inte att vara begränsande för registrering.

12. Patienterna går med på att ta blodprover för molekylär analys.

13. Adekvat hematologisk och organfunktion inom 14 dagar före den första CB 103-dosen:

    a. Hematologiskt (utan blodplättstransfusion eller granulocytkolonistimulerande faktor [G-CSF] stöd inom 14 dagar före första CB 103-dos): i. Antal vita blodkroppar (WBC) > 3,0 x 109/L; ii. Absolut neutrofilantal (ANC) > 1,5 x 109/L; iii. Trombocytantal > 75,0 x109/L; iv. Hemoglobin > 10,0 g/dL. b. Lever: i. Serumalbumin ≥ 3 g/dL; ii. Totalt bilirubin ≤ 1,5 gånger den övre normalgränsen (× ULN) (< 3 x ULN vid Gilberts sjukdom); iii. Aspartattransaminas (AST) och alanintransaminas (ALT) ≤ 3,0 gånger × ULN (i fallet med levermetastaser ≤ 5 × ULN); iv. Alkaliskt fosfatas (ALP) ≤ 2,5 gånger × ULN (≤ 5 × ULN vid lever- och/eller benmetastaser ≤ 5 × ULN).

    c. Njure: i. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance ≥ 30 ml/min baserat på uppskattning av Cockcroft-Gaults glomerulära filtrationshastighet.

    d. Koagulering: i. Partiell tromboplastintid (PTT) ≤ 1,5 x ULN (eller aktiverad partiell tromboplastintid [aPTT]) och internationellt normaliserat förhållande (INR) ≤ 1,5 gånger × ULN.

14. Patienter som är villiga och kan följa schemalagda besök, behandlingsplan, laboratorietester och andra studieprocedurer.
15. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar innan studiebehandlingen påbörjas. Dessa kvinnor måste gå med på att förbli abstinenta (avstå från heterosexuella samlag) eller använda högeffektiva preventivmetoder, eller två effektiva preventivmetoder (enligt definitionen i protokollet) under behandlingsperioden och i minst 90 dagar efter den sista dosen av CB 103, och överenskommelse om att avstå från att donera ägg under samma period.
16. Upplösning av alla akuta toxiska effekter av tidigare anti-cancerterapi till grad ≤ 1, som fastställts av National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v.5.0 (förutom alopeci eller andra toxiciteter, såsom myelosuppression, inte bryter mot andra inklusionskriterier och inte anses vara en säkerhetsrisk för patienten efter utredarens gottfinnande).

Exklusions kriterier:

Patienter kommer att uteslutas från studien om de uppfyller NÅGOT av följande kriterier:

1. Tidigare behandling med kemoterapi och/eller Notch-signalhämmare (t.ex. gamma-sekretashämmare) i metastaserande miljö.
2. Behandling med godkänd eller undersökande cancerterapi mellan slutet av NSAI-behandling och studiestart.
3. Snabbt eller symtomatisk progressiv visceral sjukdom eller någon sjukdomsbörda som kontraindicerar fortsatt ET enligt utredarens bedömning.
4. Kända aktiva okontrollerade eller symtomatiska metastaser i centrala nervsystemet (CNS), karcinomatös meningit eller leptomeningeal sjukdom som indikeras av kliniska symtom, cerebralt ödem och/eller progressiv tillväxt. Patienter med en historia av CNS-metastaser eller kompression av navelsträngen är berättigade om de har blivit definitivt behandlade (t.ex. strålbehandling, stereotaktisk kirurgi) och är neurologiskt stabila från antikonvulsiva medel och steroider i minst 4 veckor innan behandlingen påbörjas.

5. Får något av följande samtidiga läkemedel som inte kan avbrytas under studiens behandlingstid (se avsnitt 6.9 och 6.10 för mer information):

   1. Läkemedel som förlänger QT-intervallet, antingen med en känd eller en villkorad/möjlig risk för att inducera Torsades de Pointes (anges i bilaga 3).
   2. Antikoagulantia av kumarintyp (som warfarin) inom en vecka före första dosen CB 103. Heparin med låg molekylvikt och direkta orala antikoagulantia är tillåtna.
6. Aktuell eller tidigare malignitet inom 5 år före studieregistrering, förutom icke-melanom hudcancer eller karcinom in situ i livmoderhalsen. Patienter med andra cancerformer som anses ha låg risk för återfall kan inkluderas efter godkännande av Medical Monitor.
7. Strålbehandling eller palliativ strålbehandling med begränsat fält inom 7 dagar före inskrivning eller patienter som inte har återhämtat sig från strålbehandlingsrelaterade toxiciteter till baseline eller grad ≤ 1 och/eller från vilka ≥ 25 % av benmärgen tidigare har bestrålats.
8. Oförmåga att svälja kapslar eller tabletter.
9. Nedsatt mag-tarmfunktion eller närvaro av mag-tarmsjukdom som avsevärt kan förändra absorptionen av CB-103.

10. Nedsatt hjärtfunktion eller kliniskt signifikant hjärtsjukdom, inklusive något av följande:

    1. Kliniskt signifikant hjärtsjukdom inklusive kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association [NYHA] klass III eller IV), arytmi eller överledningsstörningar som kräver medicinering, eller kardiomyopati
    2. Kliniskt okontrollerad hypertoni (systoliskt blodtryck > 160 eller diastoliskt blodtryck >110 mmHg).
    3. Komplett vänster grenblock.
    4. Höger grenblock och vänster främre hemiblock
    5. Obligatorisk användning av pacemaker.
    6. Medfödd långt QT-syndrom.
    7. Historik eller närvaro av ihållande eller symptomatisk ventrikulär takyarytmi.
    8. Förekomst av förmaksflimmer.
    9. Kliniskt signifikant vilobradykardi (< 50 bpm).
    10. Korrigerade QT-intervall med Fridericia-formeln (QTcF) > 470 ms vid screening-EKG.
    11. QRS ≥ 110 ms.
    12. Historik av symtomatisk kongestiv hjärtsvikt.
    13. Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %. Historik med absolut minskning av LVEF på ≥ 15 absoluta procentenheter, eller ≥ 10 absoluta procentenheter och korsning från > lägre normala gränser (LLN) till < LLN vid anticancerterapi, även om asymtomatisk.
    14. Angina pectoris ≤ 6 månader före första dosen CB 103.
    15. Akut hjärtinfarkt (MI) ≤ 6 månader före start av studieläkemedlet.

11. Allmänna tillstånd eller andra kliniskt signifikanta sjukdomar, inklusive något av följande:

    1. Hemorragisk, embolisk eller trombotisk stroke inom 6 månader före den första CB-103-dosen
    2. Tidigare allogen benmärg/hematopoetisk stamcellstransplantation
    3. Tidigare autolog hematopoetisk stamcellstransplantation för bröstcancer (för andra indikationer inom ≤ 6 månader före första CB 103-dosen.
    4. Känd infektion med humant immunbristvirus (HIV) eller hepatit B eller C som kräver behandling.
    5. Alla aktiva infektioner som kräver användning av parenterala antimikrobiella medel eller som är > grad 2.
    6. Icke-malign interstitiell lungsjukdom eller pneumonit.
    7. Dyspné av vilken orsak som helst som kräver kompletterande syrgasbehandling och dyspné i vila på grund av komplikationer av avancerad malignitet och samtidiga sjukdomar.
    8. Betydande traumatisk skada eller större operation (d.v.s. öppning av en kroppshåla, t.ex. torakotomi, laparotomi, laparoskopisk organresektion) eller större ortopediska ingrepp (t.ex. ledplastik, öppen reduktion och intern fixering) inom 14 dagar före första dosen CB-103.
    9. Andra samtidiga allvarliga och/eller okontrollerade medicinska tillstånd (t.ex. okontrollerad diabetes, aktiv eller okontrollerad infektion) som kan orsaka oacceptabla säkerhetsrisker eller äventyra efterlevnaden av protokollet.
12. Överkänslighet mot CB-103 eller något av dess hjälpämnen.
13. Gravida eller ammande patienter.