CB-103 Plus AINE em câncer de mama Luminal avançado (CAILA)

Critério de inclusão:

Os pacientes devem atender a TODOS os seguintes critérios de inclusão para serem elegíveis para inscrição no estudo:

1. Assinou o formulário de consentimento informado (TCLE) antes de qualquer atividade relacionada ao estudo.
2. Pacientes do sexo feminino ≥ 18 anos de idade no momento da assinatura do TCLE.

3. Mulheres na pré ou perimenopausa sendo tratadas com um análogo de LHRH por pelo menos 28 dias antes da entrada no estudo (se menor, os níveis pós-menopausa de estradiol sérico/hormônio folículo-estimulante [FSH] devem ser confirmados analiticamente), ou pós-menopausa mulheres na menopausa, conforme definido por qualquer um dos seguintes critérios:

   1. Idade ≥60 anos;
   2. Idade <60 anos e interrupção da menstruação regular por pelo menos 12 meses consecutivos sem causa patológica ou fisiológica alternativa; e nível sérico de estradiol e/ou FSH dentro da faixa de referência do laboratório para mulheres na pós-menopausa;
   3. Ooforectomia bilateral documentada.
4. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) menor ou igual a 1.
5. Expectativa de vida maior ou igual a 6 meses.
6. Câncer de mama localmente avançado ou metastático não passível de tratamento com intenção curativa.
7. Confirmado histologicamente ER-positivo e/ou PgR-positivo (com ≥10% de células coradas positivas de acordo com as diretrizes da National Comprehensive Cancer Network e da American Society of Clinical Oncology) e HER2-negativo (0-1+ por imuno-histoquímica [IHC] ou 2+ e negativo pelo teste de hibridização in situ [ISH]) câncer de mama com base no teste local na biópsia analisada mais recente.

8. Pacientes com evidência radiológica (conforme RECIST v.1.1) de progressão da doença na linha imediatamente anterior de tratamento contendo um inibidor não esteroidal da aromatase (AINE) (anastrozol-letrozol). Os pacientes devem atender a pelo menos uma das seguintes condições:

   1. Em terapia endócrina adjuvante por ≥ 24 meses e recaída dentro de 12 meses após a conclusão do tratamento com inibidor de CDK4/6 após o cenário adjuvante.
   2. Progressão para AINE em situação avançada (com ou sem inibidor de CDK4/6) após obtenção de benefício clínico (doença estável por ≥ 6 meses, CR ou PR) Nota: A última dose de AINE (anastrozol ou letrozol) do TE anterior deve foram recebidos nos 28 dias anteriores ao início do tratamento do estudo.
9. Pelo menos 1 e não mais do que 3 linhas anteriores de terapia endócrina para ABC, incluindo o tratamento recebido no momento da entrada no estudo. A ET pode ter sido combinada com agentes direcionados, como everolimus, inibidores de PI3K, inibidores de CDK4/6, etc.

10. Evidência de doença mensurável ou não mensurável de acordo com RECIST v.1.1. Pacientes com apenas lesões ósseas não são elegíveis.

    Nota: Lesões previamente irradiadas podem ser consideradas como doenças mensuráveis ​​apenas se a progressão da doença tiver sido inequivocamente documentada naquele local desde a radiação.

11. Vontade e capacidade de fornecer biópsia do tumor na entrada do estudo (amostra de tecido tumoral disponível de um núcleo fresco pré-tratamento ou biópsias excisionais).

    No caso de lesões biopsáveis ​​que podem ser acessadas com segurança, o paciente também deve consentir com uma biópsia no início do Ciclo 2 (C2D1 ± 3 dias), a menos que o investigador considere que há alguma preocupação médica. Esses casos serão discutidos caso a caso com o monitor médico do Patrocinador.

    Na progressão da doença, uma biópsia do tumor será solicitada se houver lesões acessíveis.

    Se disponível, os pacientes serão solicitados a fornecer espécimes arquivados de tumores primários ou metastáticos, mas o consentimento não limitará a inscrição.

12. Os pacientes concordam com a coleta de amostras de sangue para análise molecular.

13. Função hematológica e orgânica adequada dentro de 14 dias antes da primeira dose de CB 103:

    uma. Hematológico (sem transfusão de plaquetas ou suporte de fator estimulante de colônia de granulócitos [G-CSF] dentro de 14 dias antes da primeira dose de CB 103): i. Contagem de glóbulos brancos (WBC) > 3,0 x 109/L; ii. Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) > 1,5 x 109/L; iii. Contagem de plaquetas > 75,0 x109/L; 4. Hemoglobina > 10,0 g/dL. b. Hepático: i. Albumina sérica ≥ 3 g/dL; ii. Bilirrubina total ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (× LSN) (< 3 x LSN no caso de doença de Gilbert); iii. Aspartato transaminase (AST) e alanina transaminase (ALT) ≤ 3,0 vezes × LSN (no caso de metástases hepáticas ≤ 5 × LSN); 4. Fosfatase alcalina (ALP) ≤ 2,5 vezes × LSN (≤ 5 × LSN no caso de metástases hepáticas e/ou ósseas ≤ 5 × LSN).

    c. Renais: e. Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou depuração de creatinina ≥ 30 mL/min com base na estimativa da taxa de filtração glomerular de Cockcroft-Gault.

    d. Coagulação: i. Tempo de Tromboplastina Parcial (PTT) ≤ 1,5 x LSN (ou Tempo de Tromboplastina Parcial Ativado [aPTT]) e razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 vezes × LSN.

14. Pacientes dispostos e capazes de cumprir as consultas agendadas, plano de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo.
15. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo até 7 dias antes do início do tratamento do estudo. Essas mulheres devem concordar em permanecer abstinentes (abster-se de relações heterossexuais) ou usar métodos contraceptivos altamente eficazes, ou dois métodos contraceptivos eficazes (conforme definido no protocolo) durante o período de tratamento e por pelo menos 90 dias após a última dose de CB 103, e acordo para abster-se de doar óvulos durante este mesmo período.
16. Resolução de todos os efeitos tóxicos agudos da terapia anticâncer anterior para Grau ≤ 1, conforme determinado pelo National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v.5.0 (exceto para alopecia ou outras toxicidades, como mielossupressão, não violar outros critérios de inclusão e não ser considerado um risco de segurança para o paciente a critério do investigador).

Critério de exclusão:

Os pacientes serão excluídos do estudo se atenderem a QUALQUER um dos seguintes critérios:

1. Quimioterapia prévia e/ou tratamento com inibidores de sinalização Notch (por exemplo, inibidores de gama-secretase) no cenário metastático.
2. Tratamento com qualquer terapia de câncer aprovada ou em investigação entre o final do tratamento com AINE e a entrada no estudo.
3. Doença visceral progressiva sintomática ou rápida ou qualquer carga de doença que contra-indica a continuação do ET de acordo com o julgamento do investigador.
4. Metástases ativas não controladas ou sintomáticas do sistema nervoso central (SNC), meningite carcinomatosa ou doença leptomeníngea indicadas por sintomas clínicos, edema cerebral e/ou crescimento progressivo. Pacientes com histórico de metástases no SNC ou compressão medular são elegíveis se tiverem sido tratados definitivamente (por exemplo, radioterapia, cirurgia estereotáxica) e estiverem neurologicamente estáveis ​​sem anticonvulsivantes e esteróides por pelo menos 4 semanas antes do início do tratamento.

5. Receber qualquer um dos seguintes medicamentos concomitantes que não podem ser descontinuados durante a duração do tratamento do estudo (consulte a Seção 6.9 e 6.10 para obter mais detalhes):

   1. Medicamentos que prolongam o intervalo QT, com risco conhecido ou condicional/possível de induzir Torsades de Pointes (listados no Apêndice 3).
   2. Anticoagulantes do tipo cumarina (como varfarina) dentro de uma semana antes da primeira dose de CB 103. Heparina de baixo peso molecular e anticoagulantes orais diretos são permitidos.
6. Malignidade atual ou anterior dentro de 5 anos antes da inscrição no estudo, exceto câncer de pele não melanoma ou carcinoma in situ do colo uterino. Pacientes com outros tipos de câncer considerados de baixo risco de recorrência podem ser incluídos após aprovação do Monitor Médico.
7. Radioterapia ou radioterapia paliativa de campo limitado dentro de 7 dias antes da inscrição ou pacientes que não se recuperaram de toxicidades relacionadas à radioterapia para a linha de base ou Grau ≤ 1 e/ou de quem ≥ 25% da medula óssea foi previamente irradiada.
8. Incapacidade de engolir cápsulas ou comprimidos.
9. Comprometimento da função gastrointestinal ou presença de doença gastrointestinal que pode alterar significativamente a absorção de CB-103.

10. Função cardíaca prejudicada ou doença cardíaca clinicamente significativa, incluindo qualquer um dos seguintes:

    1. Doença cardíaca clinicamente significativa, incluindo insuficiência cardíaca congestiva (New York Heart Association [NYHA] classe III ou IV), arritmia ou anormalidade de condução que requer medicação ou cardiomiopatia
    2. Hipertensão clinicamente não controlada (pressão arterial sistólica > 160 ou pressão arterial diastólica >110 mmHg).
    3. Bloqueio de ramo esquerdo completo.
    4. Bloqueio de ramo direito e hemibloqueio anterior esquerdo
    5. Uso obrigatório de marca-passo cardíaco.
    6. Síndrome do QT longo congênito.
    7. História ou presença de taquiarritmia ventricular sustentada ou sintomática.
    8. Presença de fibrilação atrial.
    9. Bradicardia em repouso clinicamente significativa (< 50 bpm).
    10. Intervalo QT corrigido usando a fórmula de Fridericia (QTcF) > 470 ms no ECG de triagem.
    11. QRS ≥ 110 ms.
    12. História de insuficiência cardíaca congestiva sintomática.
    13. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50%. História de diminuição absoluta na FEVE de ≥ 15 pontos percentuais absolutos, ou ≥ 10 pontos percentuais absolutos e cruzamento de > limites inferiores do normal (LLN) para < LLN em terapia anticancerígena, mesmo se assintomático.
    14. Angina pectoris ≤ 6 meses antes da primeira dose de CB 103.
    15. Infarto agudo do miocárdio (IM) ≤ 6 meses antes de iniciar o medicamento do estudo.

11. Condições gerais ou outras doenças clinicamente significativas, incluindo qualquer uma das seguintes:

    1. AVC hemorrágico, embólico ou trombótico dentro de 6 meses antes da primeira dose de CB-103
    2. Transplante alogênico prévio de medula óssea/células-tronco hematopoiéticas
    3. Transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas anteriores para câncer de mama (para outras indicações ≤ 6 meses antes da primeira dose de CB 103.
    4. Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou hepatite B ou C que requer tratamento.
    5. Qualquer infecção ativa que requeira o uso de agentes antimicrobianos parenterais ou que seja > Grau 2.
    6. Doença pulmonar intersticial não maligna ou pneumonite.
    7. Dispneia de qualquer causa que requeira oxigenoterapia suplementar e dispneia em repouso devido a complicações de malignidade avançada e comorbidades.
    8. Lesão traumática significativa ou cirurgia de grande porte (isto é, abertura de uma cavidade corporal, por exemplo, toracotomia, laparotomia, ressecção laparoscópica de órgãos) ou procedimentos ortopédicos importantes (por exemplo, substituição da articulação, redução aberta e fixação interna) dentro de 14 dias antes da primeira dose de CB-103.
    9. Outras condições médicas graves e/ou não controladas concomitantes (p. diabetes não controlada, infecção ativa ou não controlada) que possam causar riscos de segurança inaceitáveis ​​ou comprometer o cumprimento do protocolo.
12. Hipersensibilidade ao CB-103 ou a qualquer um de seus excipientes.
13. Pacientes grávidas ou amamentando.