卡博替尼作为肾细胞癌免疫检查点基础疗法的后续疗法

纳入标准：

1. 具有或不具有透明细胞成分的晚期肾细胞癌的组织学或细胞学诊断记录，集合管癌除外
2. 根据 RECIST 1.1 的可测量疾病，由研究者确定。
3. 从与任何先前治疗相关的毒性中恢复到基线或/和低于 1 级 CTCAE v.5.0，除非 AE 在临床上不显着和/或在支持疗法中稳定。
4. 在同意之日年满十八岁或以上。
5. Karnofsky 绩效状态 (KPS) 得分或/和超过 70%。
6. 足够的器官和骨髓功能，基于在随机分组前十天内满足以下所有实验室标准：
7. 能够理解并遵守方案要求，必须签署知情同意书。
8. 性活跃的生育受试者及其伴侣必须同意使用医学上可接受的避孕方法（例如，屏障方法，包括男用避孕套、女用避孕套）。
9. 有生育能力的女性受试者在筛选时不得怀孕。 有生育能力的女性被定义为能够怀孕的绝经前女性（即在过去 12 个月内有任何月经迹象的女性，先前进行过子宫切除术的女性除外）。 然而，如果闭经可能是由于之前的化疗、抗雌激素、低体重、卵巢抑制或其他原因导致的，则闭经 12 个月或更长时间的女性仍被认为具有生育能力。

10. 队列特定标准队列 1

    1. 必须接受过 nivolumab 和 ipilimumab 组合作为一线全身治疗
    2. 在 nivolumab 和 ipilimumab 组合上经历疾病进展或不可接受的毒性的受试者。

队列 2

1. 必须接受派姆单抗加阿西替尼、派姆单抗加乐伐替尼或阿维鲁单抗加阿西替尼组合作为一线全身治疗
2. 在 PD-1/PD-L1 抑制剂与 VEGFR TKI 组合或不可接受的毒性方面经历疾病进展的受试者。

队列 3

1. 必须已接受 VEGFR TKI（例如，舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼或索拉非尼）作为一线全身治疗和顺序 PD-1 抗体或 PD-L1 抗体，例如，Pembrolizumab、nivolumab、atezolizumab、avelumab、durvalumab、PDR001。
2. 在二线 PD-1 或​​ PD-L1 抗体上经历疾病进展或出现不可接受的毒性的受试者。

排除标准：

1. 先前使用卡博替尼治疗。
2. 在筛选前的最后 30 天内接受过任何其他研究性药物 (IMP) 治疗
3. 对于队列 1 和 2，同时参与任何调查研究。
4. 对于队列 3，在研究期间参与卡博替尼 rPMS
5. 一周内进行骨转移放射治疗，随机化前两周内进行任何其他外部放射治疗。 因既往放射治疗而出现临床相关持续并发症的受试者不符合条件。
6. 已知的脑转移或颅脑硬膜外疾病，除非经过充分的放疗和/或手术（包括放射外科手术）治疗并且在随机分组前稳定至少一个月。 符合条件的受试者在入组时必须没有神经系统症状。

7. 在治疗剂量下与口服抗凝剂（例如华法林、直接凝血酶和因子 Xa 抑制剂）或血小板抑制剂（例如氯吡格雷）同时进行抗凝治疗。

   注意：允许使用用于心脏保护的低剂量阿司匹林（根据当地适用的指南）、低剂量华法林（低于 1 毫克/天）和低剂量低分子量肝素 (LMWH)。 对于没有脑转移影像学证据、在随机化前至少 12 周服用稳定剂量的 LMWH，并且没有因血栓栓塞事件或抗凝方案引起并发症的受试者，允许使用治疗剂量的 LMWH 进行抗凝治疗。

8. 受试者患有不受控制的、严重的并发或近期疾病，包括但不限于以下情况：

   1. 心血管疾病：

      • 有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、严重的心律失常。
      • 不受控制的高血压定义为尽管进行了最佳的抗高血压治疗，但血压持续高于 150 mm Hg 收缩压或 100 mm Hg 舒张压。
      • 随机分组前 6 个月内发生过中风（包括 TIA）、心肌梗死或其他缺血事件或血栓栓塞事件（例如，深静脉血栓形成、肺栓塞）。

   2. 胃肠道 (GI) 疾病，包括与穿孔或瘘管形成高风险相关的疾病：

      - 肿瘤侵袭胃肠道、活动性消化性溃疡病、炎症性肠病、憩室炎、胆囊炎、有症状的胆管炎或阑尾炎、急性胰腺炎或胰管或胆管急性梗阻，或胃出口梗阻。

      随机分组前 6 个月内出现腹瘘、胃肠道穿孔、肠梗阻或腹腔内脓肿。

      注意：在随机化之前必须确认腹内脓肿完全愈合。

   3. 入组前 3 个月内有临床意义的血尿、呕血或咯血超过 0.5 茶匙（2.5 毫升）红血，或有其他明显出血史（如肺出血）。
   4. Cavitray 肺部病变或有记录的支气管内病变
   5. 病变侵犯主要肺血管。

   6. 其他有临床意义的疾病，例如：

      • 需要全身治疗的活动性感染、感染人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或获得性免疫缺陷综合症 (AIDS) 相关疾病。
      • 严重的不愈合伤口/溃疡/骨折。
      • 吸收不良综合征。
      • 中度至重度肝功能损害（Child-Pugh B 或 C）。
      • 实体器官移植史。
9. IP 给药前 1 个月内进行过大手术（例如，胃肠道手术、脑转移瘤切除或活检）。 大手术或小手术（如简单切除术、拔牙）的伤口完全愈合必须在 IP 给药前 1 个月发生。 具有先前手术的临床相关持续并发症的受试者不符合资格。

10. 在随机分组前 1 个月内，通过 Fridericia 公式 (QTcF) 计算的校正 QT 间期超过 500 毫秒（有关 Fridericia 公式，请参见第 5.5.4 节）。

    必须执行三个心电图。 如果 QTcF 的这三个连续结果的平均值为或/和低于 500 毫秒，则受试者符合这方面的资格。

11. 怀孕或哺乳期的女性。
12. 无法吞咽药片或胶囊。
13. 先前确定对研究治疗制剂的成分过敏或超敏反应。
14. 随机分组前 1 年内诊断出另一种恶性肿瘤，浅表皮肤癌或被认为已治愈且未接受全身治疗的局部低级别肿瘤除外。