Cabozantinib como terapia posterior a una terapia basada en puntos de control inmunitarios en el carcinoma de células renales

Criterios de inclusión:

1. Diagnóstico histológico o citológico documentado de cáncer de células renales avanzado con o sin componente de células claras con la excepción del carcinoma de túbulos colectores
2. Enfermedad medible según RECIST 1.1, según lo determine el investigador.
3. Recuperación a la línea de base o bajo Grado 1 CTCAE v.5.0 de toxicidades relacionadas con cualquier tratamiento anterior, a menos que los AA sean clínicamente no significativos y/o estables con terapia de apoyo.
4. Edad de dieciocho años o más el día del consentimiento.
5. Puntuación de Karnofsky Performance Status (KPS) de o más del 70 %.
6. Función adecuada de los órganos y la médula, basada en el cumplimiento de todos los siguientes criterios de laboratorio dentro de los diez días anteriores a la aleatorización:
7. Capaz de comprender y cumplir con los requisitos del protocolo y debe haber firmado el documento de consentimiento informado.
8. Los sujetos fértiles sexualmente activos y sus parejas deben aceptar usar métodos anticonceptivos médicamente aceptados (p. ej., métodos de barrera, incluido el condón masculino, el condón femenino).
9. Las mujeres en edad fértil no deben estar embarazadas en la selección. Las mujeres en edad fértil se definen como mujeres premenopáusicas capaces de quedar embarazadas (es decir, mujeres que han tenido alguna evidencia de menstruación en los últimos 12 meses, excepto aquellas que se sometieron a una histerectomía previa). Sin embargo, las mujeres que han tenido amenorrea durante 12 meses o más aún se consideran en edad fértil si la amenorrea posiblemente se deba a quimioterapia previa, antiestrógenos, bajo peso corporal, supresión ovárica u otras razones.

10. Criterios específicos de la cohorte Cohorte 1

    1. Debe haber recibido la combinación de nivolumab e ipilimumab como tratamiento sistémico de primera línea.
    2. Sujetos que experimentaron progresión de la enfermedad con la combinación de nivolumab e ipilimumab o toxicidades inaceptables.

Cohorte 2

1. Debe haber recibido pembrolizumab más axitinib, pembrolizumab más Lenvatinib o una combinación de avelumab más axitinib como tratamiento sistémico de primera línea.
2. Sujetos que experimentaron progresión de la enfermedad con inhibidores de PD-1/PD-L1 con combinación de TKI de VEGFR o toxicidades inaceptables.

Cohorte 3

1. Debe haber recibido VEGFR TKI (p. ej., sunitinib, axitinib, pazopanib o sorafenib) como tratamiento sistémico de primera línea y anticuerpo PD-1 secuencial o anticuerpo PD-L1, p. ej., pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab, avelumab, durvalumab, PDR001.
2. Sujetos que experimentaron progresión de la enfermedad con anticuerpos PD-1 o PD-L1 de segunda línea o toxicidades inaceptables.

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento previo con cabozantinib.
2. Tratado con cualquier otro medicamento en investigación (IMP) en los últimos 30 días antes de la selección
3. Para las cohortes 1 y 2, participación concurrente en cualquier estudio de investigación.
4. Para la cohorte 3, participación en cabozantinib rPMS durante el estudio
5. Radioterapia para la metástasis ósea en el plazo de una semana, cualquier otro tipo de radioterapia externa en el plazo de dos semanas antes de la aleatorización. Los sujetos con complicaciones en curso clínicamente relevantes de la radioterapia previa no son elegibles.
6. Metástasis cerebrales conocidas o enfermedad epidural craneal a menos que se traten adecuadamente con radioterapia y/o cirugía (incluida la radiocirugía) y estén estables durante al menos un mes antes de la aleatorización. Los sujetos elegibles deben estar neurológicamente asintomáticos en el momento de la inscripción.

7. Anticoagulación concomitante a dosis terapéuticas con anticoagulantes orales (p. ej., warfarina, trombina directa e inhibidores del factor Xa) o inhibidores plaquetarios (p. ej., clopidogrel).

   Nota: Se permiten dosis bajas de aspirina para cardioprotección (según las pautas locales aplicables), warfarina en dosis bajas (menos de 1 mg/día) y heparinas de bajo peso molecular (HBPM) en dosis bajas. La anticoagulación con dosis terapéuticas de HBPM está permitida en sujetos sin evidencia radiográfica de metástasis cerebral, que reciben una dosis estable de HBPM durante al menos 12 semanas antes de la aleatorización y que no han tenido complicaciones por un evento tromboembólico o el régimen de anticoagulación.

8. El sujeto tiene una enfermedad intercurrente o reciente no controlada, significativa, que incluye, entre otras, las siguientes condiciones:

   1. Desordenes cardiovasculares:

      • Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmias cardíacas graves.
      • Hipertensión no controlada definida como PA sostenida por encima de 150 mm Hg sistólica o 100 mm Hg diastólica a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo.
      • Accidente cerebrovascular (incluido AIT), infarto de miocardio u otro evento isquémico o evento tromboembólico (p. ej., trombosis venosa profunda, embolia pulmonar) dentro de los 6 meses anteriores a la aleatorización.

   2. Trastornos gastrointestinales (GI), incluidos los asociados con un alto riesgo de perforación o formación de fístulas:

      - Tumores que invaden el tracto GI, úlcera péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal, diverticulitis, colecistitis, colangitis o apendicitis sintomática, pancreatitis aguda u obstrucción aguda del conducto pancreático o biliar, u obstrucción de la salida gástrica.

      Fístula abdominal, perforación gastrointestinal, obstrucción intestinal o absceso intraabdominal en los 6 meses anteriores a la aleatorización.

      Nota: la curación completa de un absceso intraabdominal debe confirmarse antes de la aleatorización.

   3. Hematuria clínicamente significativa, hematemesis o hemoptisis de más de 0,5 cucharaditas (2,5 ml) de sangre roja u otros antecedentes de sangrado significativo (p. ej., hemorragia pulmonar) dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción.
   4. Cavtray lesiones pulmonares o lesiones endobronquiales documentadas
   5. Lesiones que invaden los principales vasos sanguíneos pulmonares.

   6. Otros trastornos clínicamente significativos como:

      • Infección activa que requiere tratamiento sistémico, infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
      • Herida/úlcera/fractura ósea grave que no cicatriza.
      • Síndrome de malabsorción.
      • Insuficiencia hepática de moderada a grave (Child-Pugh B o C).
      • Historia del trasplante de órgano sólido.
9. Cirugía mayor (p. ej., cirugía GI, extirpación o biopsia de metástasis cerebral) dentro de 1 mes antes de la administración IP. La cicatrización completa de heridas de cirugía mayor o cirugía menor (p. ej., escisión simple, extracción de dientes) debe haber ocurrido 1 mes antes de la administración IP. Los sujetos con complicaciones en curso clínicamente relevantes de una cirugía previa no son elegibles.

10. Intervalo QT corregido calculado por la fórmula de Fridericia (QTcF) por encima de 500 ms dentro de 1 mes antes de la aleatorización (consulte la Sección 5.5.4 para la fórmula de Fridericia).

    Se deben realizar tres ECG. Si el promedio de estos tres resultados consecutivos para QTcF es o/o inferior a 500 mseg, el sujeto cumple los requisitos de elegibilidad en este sentido.

11. Hembras gestantes o lactantes.
12. Incapacidad para tragar tabletas o cápsulas.
13. Alergia o hipersensibilidad previamente identificada a los componentes de las formulaciones de tratamiento del estudio.
14. Diagnóstico de otra neoplasia maligna en el plazo de 1 año antes de la aleatorización, excepto cánceres de piel superficiales o tumores localizados de bajo grado que se consideren curados y no tratados con terapia sistémica.