A kabozantinib az immunellenőrzési ponton alapuló terápia utólagos terápiájaként vesesejtes karcinómában

Bevételi kritériumok:

1. Előrehaladott vesesejtes rák dokumentált szövettani vagy citológiai diagnózisa tiszta sejtes komponenssel vagy anélkül, a gyűjtőcsatorna karcinóma kivételével
2. Mérhető betegség RECIST 1.1 szerint, a vizsgáló meghatározása szerint.
3. A kiindulási állapotra és/vagy az 1. fokozatú CTCAE v.5.0 alatti felépülés bármely korábbi kezeléssel összefüggő toxicitásból, kivéve, ha a mellékhatás(ok) klinikailag nem jelentősek és/vagy a szupportív terápia során stabilak.
4. Tizennyolc éves vagy idősebb a beleegyezés napján.
5. Karnofsky Performance Status (KPS) pontszám 70% vagy több.
6. Megfelelő szerv- és csontvelőfunkció, ha a randomizálás előtt tíz napon belül teljesül az összes alábbi laboratóriumi kritérium:
7. Képes megérteni és betartani a protokoll követelményeit, és alá kell írnia a beleegyező nyilatkozatot.
8. A szexuálisan aktív, termékeny alanyoknak és partnereiknek meg kell állapodniuk abban, hogy orvosilag elfogadott fogamzásgátlási módszereket alkalmaznak (pl. barrier-módszerek, beleértve a férfi óvszert, női óvszert).
9. Fogamzóképes korú női alanyok nem lehetnek terhesek a szűréskor. A fogamzóképes korú nők a menopauza előtti nők, akik képesek teherbe esni (azaz olyan nők, akiknél az elmúlt 12 hónapban bármilyen jele volt a menstruációnak, kivéve azokat, akiknél korábban méheltávolítás volt). Azonban a 12 vagy több hónapja amenorrhoeás nők továbbra is fogamzóképesnek minősülnek, ha az amenorrhoea valószínűleg korábbi kemoterápia, antiösztrogének, alacsony testsúly, petefészek-szuppresszió vagy egyéb okok miatt következett be.

10. Kohorsz-specifikus kritériumok 1. kohorsz

    1. Első vonalbeli szisztémás kezelésként nivolumab és ipilimumab kombinációt kell kapnia
    2. Olyan alanyok, akiknél a betegség progresszióját tapasztalták nivolumab és ipilimumab kombináció mellett, vagy elfogadhatatlan toxicitást tapasztaltak.

2. kohorsz

1. Első vonalbeli szisztémás kezelésként pembrolizumab plusz axitinib, pembrolizumab és lenvatinib, vagy avelumab és axitinib kombinációban kell részesülnie.
2. Azok az alanyok, akiknél a betegség progresszióját tapasztalták PD-1/PD-L1 gátlókon VEGFR TKI kombinációval vagy elfogadhatatlan toxicitásokkal.

3. kohorsz

1. Első vonalbeli szisztémás kezelésként VEGFR TKI-t (pl. szunitinib, axitinib, pazopanib vagy szorafenib) és szekvenciális PD-1 antitestet vagy PD-L1 antitestet, például pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab, dur0uma1, dur0uma1, DR, avel0uma1, kell kapnia.
2. Olyan alanyok, akiknél a betegség progresszióját tapasztalták a második vonalbeli PD-1 vagy PD-L1 antitestek hatására, vagy elfogadhatatlan toxicitást tapasztaltak.

Kizárási kritériumok:

1. Előzetes kabozantinib kezelés.
2. Bármilyen más vizsgálati gyógyszerrel (IMP) kezelték a szűrést megelőző utolsó 30 napon belül
3. Az 1. és 2. kohorsz esetében egyidejű részvétel bármely vizsgálati vizsgálatban.
4. A 3. kohorsz esetében a kabozantinib rPMS-ben való részvétel a vizsgálat során
5. Csontáttétek sugárkezelése egy héten belül, bármely más külső sugárterápia a randomizáció előtt két héten belül. Azok az alanyok, akiknek a korábbi sugárkezelésből származó, klinikailag jelentős szövődményei vannak, nem vehetők igénybe.
6. Ismert agyi metasztázisok vagy koponya epidurális betegsége, kivéve, ha megfelelően kezelték sugárterápiával és/vagy műtéttel (beleértve a sugársebészetet is), és a randomizálás előtt legalább egy hónapig stabil. A jogosult alanyoknak neurológiailag tünetmentesnek kell lenniük a beiratkozás időpontjában.

7. Egyidejű véralvadásgátló terápia terápiás dózisokban orális antikoagulánsokkal (például warfarinnal, direkt trombinnal és Xa faktor inhibitorokkal) vagy vérlemezke-gátlókkal (pl. klopidogrél).

   Megjegyzés: Alacsony dózisú aszpirin szívvédelem céljából (a helyileg érvényes irányelvek szerint), alacsony dózisú warfarin (1 mg/nap alatt) és alacsony dózisú, alacsony molekulatömegű heparinok (LMWH) megengedettek. A terápiás dózisú LMWH véralvadásgátló olyan alanyok esetében megengedett, akiknél az agyi metasztázis röntgenvizsgálata nem mutatható ki, akik a randomizálás előtt legalább 12 hétig stabil dózisú LMWH-t szednek, és akiknél nem jelentkeztek thromboemboliás esemény vagy az antikoaguláns kezelés miatti szövődmények.

8. Az alany kontrollálatlan, jelentős interkurrens vagy közelmúltbeli betegségben szenved, beleértve, de nem kizárólagosan, a következő állapotokat:

   1. Szív- és érrendszeri rendellenességek:

      • Tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség, instabil angina pectoris, súlyos szívritmuszavarok.
      • Kontrollálatlan hipertónia: tartós vérnyomás 150 Hgmm szisztolés vagy 100 Hgmm diasztolés felett az optimális vérnyomáscsökkentő kezelés ellenére.
      • Stroke (beleértve a TIA-t), szívinfarktus vagy más ischaemiás esemény, vagy tromboembóliás esemény (pl. mélyvénás trombózis, tüdőembólia) a randomizáció előtt 6 hónapon belül.

   2. Gasztrointesztinális (GI) rendellenességek, beleértve azokat, amelyek a perforáció vagy a sipolyképződés magas kockázatával járnak:

      - A gyomor-bél traktusba behatoló daganatok, aktív peptikus fekélybetegség, gyulladásos bélbetegség, divertikulitisz, epehólyag-gyulladás, tünetekkel járó cholangitis vagy vakbélgyulladás, akut hasnyálmirigy-gyulladás vagy a hasnyálmirigy- vagy epeutak akut elzáródása, vagy gyomorkivezetési elzáródás.

      Hasi sipoly, gasztrointesztinális perforáció, bélelzáródás vagy intraabdominalis tályog a randomizálás előtt 6 hónapon belül.

      Megjegyzés: Az intraabdominalis tályog teljes gyógyulását a randomizálás előtt meg kell erősíteni.

   3. Klinikailag jelentős haematuria, haematemesis vagy hemoptysis több mint 0,5 teáskanál (2,5 ml) vörösvérben, vagy egyéb jelentős vérzés (pl. tüdővérzés) a kórtörténetben a beiratkozás előtti 3 hónapon belül.
   4. Cavitray tüdőléziók vagy dokumentált endobronchiális elváltozások
   5. A fő tüdőerekbe behatoló elváltozások.

   6. Egyéb klinikailag jelentős rendellenességek, mint pl.

      • Szisztémás kezelést igénylő aktív fertőzés, humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzés vagy szerzett immunhiányos szindróma (AIDS) okozta betegség.
      • Súlyos, nem gyógyuló seb/fekély/csonttörés.
      • Malabszorpciós szindróma.
      • Közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodás (Child-Pugh B vagy C).
      • A szilárd szervátültetés története.
9. Nagy műtét (pl. GI műtét, agyi metasztázis eltávolítása vagy biopszia) az IP beadás előtt 1 hónapon belül. A nagyobb műtétek vagy kisebb műtétek (pl. egyszerű kimetszés, foghúzás) teljes sebgyógyulásának az IP beadás előtt 1 hónappal meg kell történnie. Azok az alanyok, akiknél a korábbi műtétből származó, klinikailag jelentős szövődmények jelentkeztek, nem vehetők igénybe.

10. A Fridericia-képlettel (QTcF) számított korrigált QT-intervallum 500 msec felett a randomizálás előtti 1 hónapon belül (lásd az 5.5.4. szakaszt a Fridericia-képletről).

    Három EKG-t kell végezni. Ha a QTcF három egymást követő eredményének átlaga 500 msec vagy/vagy kevesebb, akkor az alany e tekintetben megfelel a jogosultságnak.

11. Terhes vagy szoptató nőstények.
12. A tabletták vagy kapszulák lenyelésének képtelensége.
13. Korábban azonosított allergia vagy túlérzékenység a vizsgálati kezelési készítmények összetevőivel szemben.
14. Más rosszindulatú daganat diagnosztizálása a randomizálást megelőző 1 éven belül, kivéve a felszínes bőrrákokat vagy a gyógyultnak ítélt, szisztémás terápiával nem kezelt lokalizált, alacsony fokú daganatokat.