Cabozantinib som påfølgende terapi til en immunsjekkpunktbasert terapi ved nyrecellekarsinom

Inklusjonskriterier:

1. Dokumentert histologisk eller cytologisk diagnose av avansert nyrecellekreft med eller uten klarcellet komponent med unntak av samlekanalkarsinom
2. Målbar sykdom per RECIST 1.1, bestemt av etterforskeren.
3. Gjenoppretting til baseline eller/og under grad 1 CTCAE v.5.0 fra toksisitet relatert til tidligere behandlinger, med mindre bivirkningene er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile ved støttebehandling.
4. Alder atten år eller eldre på samtykkedagen.
5. Karnofsky Performance Status (KPS) score på eller/og over 70 %.
6. Tilstrekkelig organ- og margfunksjon, basert på oppfyllelse av alle følgende laboratoriekriterier innen ti dager før randomisering:
7. Er i stand til å forstå og overholde protokollkravene og må ha signert det informerte samtykkedokumentet.
8. Seksuelt aktive fertile forsøkspersoner og deres partnere må godta å bruke medisinsk aksepterte prevensjonsmetoder (f.eks. barrieremetoder, inkludert mannlig kondom, kvinnelig kondom).
9. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må ikke være gravide ved screeningen. Kvinner i fertil alder er definert som premenopausale kvinner som er i stand til å bli gravide (dvs. kvinner som har hatt tegn på menstruasjon i løpet av de siste 12 månedene, bortsett fra de som har hatt en tidligere hysterektomi). Imidlertid anses kvinner som har vært amenoréiske i 12 eller flere måneder fortsatt som fertile dersom amenoréen muligens skyldes tidligere kjemoterapi, antiøstrogener, lav kroppsvekt, eggstokksuppresjon eller andre årsaker.

10. Kohortspesifikke kriterier Kohort 1

    1. Må ha fått nivolumab og ipilimumab kombinasjon som førstelinje systemisk behandling
    2. Personer som opplevde sykdomsprogresjon på nivolumab og ipilimumab kombinasjon eller uakseptable toksisiteter.

Kohort 2

1. Må ha mottatt pembrolizumab pluss axitinib, pembrolizumab pluss Lenvatinib, eller avelumab pluss axitinib kombinasjon som førstelinjesystemisk behandling
2. Personer som opplevde sykdomsprogresjon på PD-1/PD-L1-hemmere med VEGFR TKI-kombinasjon eller uakseptable toksisiteter.

Kohort 3

1. Må ha fått VEGFR TKI (f.eks. sunitinib, axitinib, pazopanib eller sorafenib) som førstelinjesystemisk behandling og sekvensielt PD-1-antistoff eller PD-L1-antistoff, f.eks. Pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab, avelumab, durvalumab, durvalumab.
2. Personer som opplevde sykdomsprogresjon på andrelinje PD-1 eller PD-L1 antistoff eller uakseptable toksisiteter.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere behandling med cabozantinib.
2. Behandlet med et hvilket som helst annet undersøkelseslegemiddel (IMP) innen de siste 30 dagene før screening
3. For kohort 1 og 2, samtidig deltakelse i enhver undersøkelsesstudie.
4. For kohort 3, deltakelse i cabozantinib rPMS under studien
5. Strålebehandling for benmetastaser innen én uke, eventuell annen ekstern strålebehandling innen to uker før randomisering. Personer med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere strålebehandling er ikke kvalifisert.
6. Kjente hjernemetastaser eller kranial epidural sykdom med mindre de er tilstrekkelig behandlet med strålebehandling og/eller kirurgi (inkludert strålekirurgi) og stabil i minst en måned før randomisering. Kvalifiserte personer må være nevrologisk asymptomatiske ved påmelding.

7. Samtidig antikoagulasjon i terapeutiske doser med orale antikoagulantia (f.eks. warfarin, direkte trombin og faktor Xa-hemmere) eller blodplatehemmere (f.eks. klopidogrel).

   Merk: Lavdose aspirin for kardiobeskyttelse (i henhold til lokalt gjeldende retningslinjer), lavdose warfarin (under 1 mg/dag) og lavdose, lavmolekylær hepariner (LMWH) er tillatt. Antikoagulasjon med terapeutiske doser av LMWH er tillatt hos personer uten radiografisk bevis på hjernemetastaser, som er på en stabil dose av LMWH i minst 12 uker før randomisering, og som ikke har hatt komplikasjoner fra en tromboembolisk hendelse eller antikoagulasjonsregimet.

8. Pasienten har ukontrollert, betydelig sammenfallende eller nylig sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, følgende tilstander:

   1. Kardiovaskulære lidelser:

      • Symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, alvorlige hjertearytmier.
      • Ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende BP over 150 mm Hg systolisk eller 100 mm Hg diastolisk til tross for optimal antihypertensiv behandling.
      • Hjerneslag (inkludert TIA), hjerteinfarkt eller annen iskemisk hendelse, eller tromboembolisk hendelse (f.eks. dyp venetrombose, lungeemboli) innen 6 måneder før randomisering.

   2. Gastrointestinale (GI) lidelser inkludert de som er forbundet med høy risiko for perforering eller fisteldannelse:

      - Svulster som invaderer mage-tarmkanalen, aktiv magesårsykdom, inflammatorisk tarmsykdom, divertikulitt, kolecystitt, symptomatisk kolangitt eller blindtarmbetennelse, akutt pankreatitt eller akutt obstruksjon av bukspyttkjertelen eller gallegangen, eller obstruksjon av gastrisk utløp.

      Abdominal fistel, gastrointestinal perforering, tarmobstruksjon eller intraabdominal abscess innen 6 måneder før randomisering.

      Merk: Fullstendig helbredelse av en intraabdominal abscess må bekreftes før randomisering.

   3. Klinisk signifikant hematuri, hematemese eller hemoptyse på over 0,5 teskje (2,5 ml) rødt blod, eller annen historie med betydelig blødning (f.eks. lungeblødning) innen 3 måneder før registrering.
   4. Kavitray-lungelesjoner eller dokumenterte endobronkiale lesjoner
   5. Lesjoner som invaderer store lungeblodkar.

   6. Andre klinisk signifikante lidelser som:

      • Aktiv infeksjon som krever systemisk behandling, infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) eller ervervet immunsviktsyndrom (AIDS)-relatert sykdom.
      • Alvorlig ikke-helende sår/sår/benbrudd.
      • Malabsorpsjonssyndrom.
      • Moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh B eller C).
      • Historie om solid organtransplantasjon.
9. Større kirurgi (f.eks. GI-operasjon, fjerning eller biopsi av hjernemetastase) innen 1 måned før IP-administrasjon. Fullstendig sårheling fra større kirurgi eller mindre kirurgi (f.eks. enkel eksisjon, tannekstraksjon) må ha skjedd 1 måned før IP-administrasjon. Personer med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere operasjon er ikke kvalifisert.

10. Korrigert QT-intervall beregnet av Fridericia-formelen (QTcF) over 500 msek innen 1 måned før randomisering (se avsnitt 5.5.4 for Fridericia-formel).

    Tre EKG må utføres. Hvis gjennomsnittet av disse tre påfølgende resultatene for QTcF er eller/og under 500 msek, oppfyller emnet kvalifisering i denne forbindelse.

11. Drektige eller ammende kvinner.
12. Manglende evne til å svelge tabletter eller kapsler.
13. Tidligere identifisert allergi eller overfølsomhet overfor komponenter i studiebehandlingsformuleringene.
14. Diagnostisering av en annen malignitet innen 1 år før randomisering, bortsett fra overfladisk hudkreft, eller lokaliserte, lavgradige svulster som anses helbredet og ikke behandlet med systemisk terapi.