Cabozantinib jako následná terapie k terapii založené na imunitním kontrolním bodu u karcinomu ledviny

Kritéria pro zařazení:

1. Dokumentovaná histologická nebo cytologická diagnostika pokročilého karcinomu ledvin s nebo bez světlobuněčné složky s výjimkou karcinomu sběrného kanálku
2. Měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1, jak určil zkoušející.
3. Zotavení na výchozí úroveň nebo/a pod 1. stupeň CTCAE v.5.0 z toxicit souvisejících s jakoukoli předchozí léčbou, pokud nejsou AE klinicky nevýznamné a/nebo stabilní při podpůrné léčbě.
4. Věk osmnáct let nebo starší v den udělení souhlasu.
5. Skóre Karnofsky Performance Status (KPS) nebo/a více než 70 %.
6. Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně na základě splnění všech následujících laboratorních kritérií během deseti dnů před randomizací:
7. Schopný porozumět požadavkům protokolu a dodržovat je a musí mít podepsaný dokument informovaného souhlasu.
8. Sexuálně aktivní fertilní subjekty a jejich partneři musí souhlasit s používáním lékařsky uznávaných metod antikoncepce (např. bariérové ​​metody, včetně mužského kondomu, ženského kondomu).
9. Ženy ve fertilním věku nesmí být při screeningu těhotné. Ženy ve fertilním věku jsou definovány jako premenopauzální ženy schopné otěhotnět (tj. ženy, které měly v posledních 12 měsících známky menstruace, s výjimkou těch, které předtím prodělaly hysterektomii). Ženy, které trpí amenoreou 12 nebo více měsíců, jsou však stále považovány za ženy, které mohou otěhotnět, pokud je amenorea pravděpodobně způsobena předchozí chemoterapií, antiestrogeny, nízkou tělesnou hmotností, ovariální supresí nebo jinými důvody.

10. Kohorta kritérií specifických pro kohortu 1

    1. Musel dostávat kombinaci nivolumab a ipilimumab jako systémovou léčbu první volby
    2. Subjekty, u kterých došlo k progresi onemocnění na kombinaci nivolumabu a ipilimumabu nebo k nepřijatelným toxicitám.

Kohorta 2

1. Musí dostávat pembrolizumab plus axitinib, pembrolizumab plus lenvatinib nebo kombinaci avelumab plus axitinib jako systémovou léčbu první linie
2. Subjekty, u kterých došlo k progresi onemocnění na inhibitorech PD-1/PD-L1 s kombinací VEGFR TKI nebo k nepřijatelným toxicitám.

Kohorta 3

1. Musí dostávat VEGFR TKI (např. sunitinib, axitinib, pazopanib nebo sorafenib) jako systémovou léčbu první linie a sekvenční protilátku PD-1 nebo protilátku PD-L1, např. Pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab, avelumab, PDR0101ab.
2. Subjekty, u kterých došlo k progresi onemocnění na protilátkách PD-1 nebo PD-L1 druhé linie nebo k nepřijatelným toxicitám.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí léčba cabozantinibem.
2. Léčeno jakýmkoli jiným hodnoceným léčivým přípravkem (IMP) během posledních 30 dnů před screeningem
3. Pro kohortu 1 a 2, souběžná účast v jakékoli výzkumné studii.
4. U kohorty 3 účast na cabozantinibu rPMS během studie
5. Radiační terapie pro kostní metastázy do jednoho týdne, jakákoli jiná externí radiační terapie do dvou týdnů před randomizací. Subjekty s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí radiační terapie nejsou vhodné.
6. Známé mozkové metastázy nebo kraniální epidurální onemocnění, pokud nejsou adekvátně léčeny radioterapií a/nebo chirurgickým zákrokem (včetně radiochirurgie) a stabilní po dobu alespoň jednoho měsíce před randomizací. Způsobilé subjekty musí být v době zápisu neurologicky asymptomatické.

7. Současná antikoagulace v terapeutických dávkách s perorálními antikoagulancii (např. warfarin, přímý trombin a inhibitory faktoru Xa) nebo inhibitory krevních destiček (např. klopidogrel).

   Poznámka: Nízké dávky aspirinu pro kardioprotekci (podle místně platných směrnic), nízké dávky warfarinu (méně než 1 mg/den) a nízké dávky nízkomolekulárních heparinů (LMWH) jsou povoleny. Antikoagulace terapeutickými dávkami LMWH je povolena u jedinců bez rentgenového průkazu mozkových metastáz, kteří jsou na stabilní dávce LMWH alespoň 12 týdnů před randomizací a kteří neměli žádné komplikace z tromboembolické příhody nebo antikoagulačního režimu.

8. Subjekt má nekontrolované, významné interkurentní nebo nedávné onemocnění včetně, ale bez omezení, následujících stavů:

   1. Kardiovaskulární poruchy:

      • Symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, závažné srdeční arytmie.
      • Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako trvalý TK nad 150 mm Hg systolický nebo 100 mm Hg diastolický navzdory optimální antihypertenzní léčbě.
      • Cévní mozková příhoda (včetně TIA), infarkt myokardu nebo jiná ischemická příhoda nebo tromboembolická příhoda (např. hluboká žilní trombóza, plicní embolie) během 6 měsíců před randomizací.

   2. Gastrointestinální (GI) poruchy včetně poruch spojených s vysokým rizikem perforace nebo tvorby píštěle:

      - Nádory napadající GI-trakt, aktivní peptický vřed, zánětlivé onemocnění střev, divertikulitida, cholecystitida, symptomatická cholangitida nebo apendicitida, akutní pankreatitida nebo akutní obstrukce pankreatického nebo žlučovodu nebo obstrukce vývodu žaludku.

      Abdominální píštěl, gastrointestinální perforace, střevní obstrukce nebo intraabdominální absces během 6 měsíců před randomizací.

      Poznámka: Před randomizací musí být potvrzeno úplné zhojení nitrobřišního abscesu.

   3. Klinicky významná hematurie, hemateméza nebo hemoptýza nad 0,5 čajové lžičky (2,5 ml) červené krve nebo jiná anamnéza významného krvácení (např. plicní krvácení) během 3 měsíců před zařazením.
   4. Cavitray plicní léze nebo dokumentované endobronchiální léze
   5. Léze napadající hlavní plicní krevní cévy.

   6. Jiné klinicky významné poruchy, jako jsou:

      • Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu, infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo onemocnění související se syndromem získané imunodeficience (AIDS).
      • Vážná nehojící se rána/vřed/zlomenina kosti.
      • Malabsorpční syndrom.
      • Středně těžké až těžké poškození jater (Child-Pugh B nebo C).
      • Transplantace pevných orgánů v anamnéze.
9. Velký chirurgický zákrok (např. operace GI, odstranění nebo biopsie mozkových metastáz) během 1 měsíce před IP podáním. Úplné zhojení ran po velkém chirurgickém zákroku nebo menším chirurgickém zákroku (např. jednoduchá excize, extrakce zubu) musí proběhnout 1 měsíc před IP aplikací. Subjekty s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí operace nejsou vhodné.

10. Opravený interval QT vypočítaný pomocí vzorce Fridericia (QTcF) nad 500 ms během 1 měsíce před randomizací (viz oddíl 5.5.4 pro vzorec Fridericia).

    Musí být provedena tři EKG. Pokud je průměr těchto tří po sobě jdoucích výsledků pro QTcF nebo/a méně než 500 ms, subjekt v tomto ohledu splňuje způsobilost.

11. Březí nebo kojící samice.
12. Neschopnost spolknout tablety nebo kapsle.
13. Dříve zjištěná alergie nebo přecitlivělost na složky studijních léčebných přípravků.
14. Diagnóza jiné malignity do 1 roku před randomizací, s výjimkou povrchových kožních karcinomů nebo lokalizovaných nádorů nízkého stupně považovaných za vyléčené a neléčené systémovou terapií.