Cabozantinib als vervolgtherapie op een op immuuncheckpoints gebaseerde therapie bij niercelcarcinoom

Inclusiecriteria:

1. Gedocumenteerde histologische of cytologische diagnose van gevorderde niercelkanker met of zonder clear-cell component, met uitzondering van verzamelbuiscarcinoom
2. Meetbare ziekte volgens RECIST 1.1, zoals bepaald door de onderzoeker.
3. Herstel tot baseline of/en onder Graad 1 CTCAE v.5.0 van toxiciteit gerelateerd aan eerdere behandelingen, tenzij bijwerkingen klinisch niet-significant zijn en/of stabiel zijn bij ondersteunende therapie.
4. Achttien jaar of ouder zijn op de dag van toestemming.
5. Karnofsky Performance Status (KPS)-score van of/en meer dan 70%.
6. Adequate orgaan- en beenmergfunctie, gebaseerd op het voldoen aan alle volgende laboratoriumcriteria binnen tien dagen vóór randomisatie:
7. In staat om de protocolvereisten te begrijpen en na te leven en moet het document voor geïnformeerde toestemming hebben ondertekend.
8. Seksueel actieve, vruchtbare proefpersonen en hun partners moeten ermee instemmen om medisch aanvaarde anticonceptiemethoden te gebruiken (bijv. barrièremethoden, inclusief mannencondoom, vrouwencondoom).
9. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden mogen bij de screening niet zwanger zijn. Vrouwtjes die zwanger kunnen worden, worden gedefinieerd als premenopauzale vrouwtjes die zwanger kunnen worden (d.w.z. vrouwtjes die in de afgelopen 12 maanden enig teken van menstruatie hebben gehad, behalve degenen die eerder een hysterectomie hebben ondergaan). Vrouwen die 12 maanden of langer amenorroe zijn, worden echter nog steeds beschouwd als vruchtbaar als de amenorroe mogelijk het gevolg is van eerdere chemotherapie, anti-oestrogenen, een laag lichaamsgewicht, onderdrukking van de eierstokken of andere redenen.

10. Cohortspecifieke criteria Cohort 1

    1. Moet een combinatie van nivolumab en ipilimumab hebben gekregen als eerstelijns systemische behandeling
    2. Proefpersonen die ziekteprogressie ervoeren op de combinatie van nivolumab en ipilimumab of onaanvaardbare toxiciteiten.

Cohort 2

1. Moet pembrolizumab plus axitinib, pembrolizumab plus Lenvatinib of avelumab plus axitinib-combinatie hebben gekregen als eerstelijns systemische behandeling
2. Proefpersonen die ziekteprogressie ervoeren op PD-1/PD-L1-remmers met VEGFR TKI-combinatie of onaanvaardbare toxiciteiten.

Cohort 3

1. Moet VEGFR TKI (bijv. sunitinib, axitinib, pazopanib of sorafenib) hebben gekregen als eerstelijns systemische behandeling en sequentieel PD-1-antilichaam of PD-L1-antilichaam, bijv. Pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab, avelumab, durvalumab, PDR001.
2. Proefpersonen die ziekteprogressie ondervonden op tweedelijns PD-1- of PD-L1-antilichaam of onaanvaardbare toxiciteiten.

Uitsluitingscriteria:

1. Voorafgaande behandeling met cabozantinib.
2. Behandeld met een ander geneesmiddel voor onderzoek (IMP) in de laatste 30 dagen vóór de screening
3. Voor cohort 1 & 2, gelijktijdige betrokkenheid bij deelname aan een onderzoekend onderzoek.
4. Voor cohort 3, deelname aan cabozantinib rPMS tijdens het onderzoek
5. Bestraling bij botmetastasen binnen een week, eventuele andere uitwendige bestraling binnen twee weken voor randomisatie. Onderwerpen met klinisch relevante aanhoudende complicaties van eerdere bestralingstherapie komen niet in aanmerking.
6. Bekende hersenmetastasen of craniale epidurale ziekte tenzij adequaat behandeld met radiotherapie en/of chirurgie (inclusief radiochirurgie) en stabiel gedurende ten minste één maand vóór randomisatie. In aanmerking komende proefpersonen moeten neurologisch asymptomatisch zijn op het moment van inschrijving.

7. Gelijktijdige antistolling in therapeutische doses met orale anticoagulantia (bijv. warfarine, directe trombine en factor Xa-remmers) of bloedplaatjesremmers (bijv. clopidogrel).

   Opmerking: Een lage dosis aspirine voor cardioprotectie (volgens lokaal geldende richtlijnen), een lage dosis warfarine (minder dan 1 mg/dag) en een lage dosis laagmoleculaire heparines (LMWH) zijn toegestaan. Antistolling met therapeutische doses LMWH is toegestaan ​​bij proefpersonen zonder radiografisch bewijs van hersenmetastase, die gedurende ten minste 12 weken vóór randomisatie een stabiele dosis LMWH hebben gekregen en die geen complicaties hebben gehad door een trombo-embolische gebeurtenis of het antistollingsregime.

8. De proefpersoon heeft een ongecontroleerde, significante bijkomende of recente ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, de volgende aandoeningen:

   1. Cardiovasculaire aandoeningen:

      • Symptomatisch congestief hartfalen, instabiele angina pectoris, ernstige hartritmestoornissen.
      • Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende bloeddruk boven 150 mm Hg systolisch of 100 mm Hg diastolisch ondanks optimale antihypertensieve behandeling.
      • Beroerte (waaronder TIA), myocardinfarct of andere ischemische gebeurtenis, of trombo-embolische gebeurtenis (bijv. diepe veneuze trombose, longembolie) binnen 6 maanden vóór randomisatie.

   2. Gastro-intestinale (GI) aandoeningen, waaronder aandoeningen die gepaard gaan met een hoog risico op perforatie of fistelvorming:

      - Tumoren die het maagdarmkanaal zijn binnengedrongen, actieve maagzweer, inflammatoire darmziekte, diverticulitis, cholecystitis, symptomatische cholangitis of appendicitis, acute pancreatitis of acute obstructie van de alvleesklier of galwegen, of obstructie van de maaguitgang.

      Abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie, darmobstructie of intra-abdominaal abces binnen 6 maanden vóór randomisatie.

      Opmerking: volledige genezing van een intra-abdominaal abces moet worden bevestigd vóór randomisatie.

   3. Klinisch significante hematurie, hematemese of bloedspuwing van meer dan 0,5 theelepel (2,5 ml) rood bloed, of andere voorgeschiedenis van significante bloeding (bijv. Longbloeding) binnen 3 maanden vóór inschrijving.
   4. Cavitray-longlaesies of gedocumenteerde endobronchiale laesies
   5. Laesies die grote longbloedvaten binnendringen.

   6. Andere klinisch significante aandoeningen zoals:

      • Actieve infectie die systemische behandeling vereist, infectie met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS)-gerelateerde ziekte.
      • Ernstige niet-genezende wond/zweer/botbreuk.
      • Malabsorptiesyndroom.
      • Matige tot ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B of C).
      • Geschiedenis van solide orgaantransplantatie.
9. Grote operatie (bijv. GI-operatie, verwijdering of biopsie van hersenmetastasen) binnen 1 maand vóór IP-toediening. Volledige wondgenezing van een grote of kleine operatie (bijv. eenvoudige excisie, tandextractie) moet 1 maand vóór IP-toediening hebben plaatsgevonden. Proefpersonen met klinisch relevante aanhoudende complicaties van eerdere operaties komen niet in aanmerking.

10. Gecorrigeerd QT-interval berekend door de Fridericia-formule (QTcF) boven 500 msec binnen 1 maand vóór randomisatie (zie Sectie 5.5.4 voor de Fridericia-formule).

    Er moeten drie ECG's worden gemaakt. Als het gemiddelde van deze drie opeenvolgende resultaten voor QTcF of/en minder dan 500 msec is, komt de proefpersoon in dit opzicht in aanmerking.

11. Zwangere of zogende vrouwtjes.
12. Onvermogen om tabletten of capsules door te slikken.
13. Eerder geïdentificeerde allergie of overgevoeligheid voor componenten van de onderzoeksbehandelingsformuleringen.
14. Diagnose van een andere maligniteit binnen 1 jaar vóór randomisatie, behalve voor oppervlakkige huidkankers of gelokaliseerde, laaggradige tumoren die als genezen worden beschouwd en niet worden behandeld met systemische therapie.