Cabozantinib als Folgetherapie zu einer Immun-Checkpoint-basierten Therapie beim Nierenzellkarzinom

Einschlusskriterien:

1. Dokumentierte histologische oder zytologische Diagnose von fortgeschrittenem Nierenzellkrebs mit oder ohne klarzelliger Komponente mit Ausnahme des Sammelrohrkarzinoms
2. Messbare Erkrankung gemäß RECIST 1.1, wie vom Prüfarzt festgestellt.
3. Erholung auf den Ausgangswert oder/und unter Grad 1 CTCAE v.5.0 von Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Behandlungen, es sei denn, die AE(s) sind klinisch nicht signifikant und/oder bei unterstützender Therapie stabil.
4. Alter achtzehn Jahre oder älter am Tag der Zustimmung.
5. Karnofsky Performance Status (KPS) Score von oder/und über 70 %.
6. Angemessene Organ- und Markfunktion, basierend auf der Erfüllung aller der folgenden Laborkriterien innerhalb von zehn Tagen vor der Randomisierung:
7. In der Lage, die Protokollanforderungen zu verstehen und einzuhalten, und muss das Einverständniserklärungsdokument unterzeichnet haben.
8. Sexuell aktive fruchtbare Personen und ihre Partner müssen zustimmen, medizinisch anerkannte Verhütungsmethoden (z. B. Barrieremethoden, einschließlich Kondom für Männer, Kondom für Frauen) zu verwenden.
9. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter dürfen beim Screening nicht schwanger sein. Frauen im gebärfähigen Alter sind definiert als prämenopausale Frauen, die schwanger werden können (d. h. Frauen, die in den letzten 12 Monaten Anzeichen einer Menstruation hatten, mit Ausnahme derjenigen, die eine vorherige Hysterektomie hatten). Frauen, die seit 12 oder mehr Monaten amenorrhoisch sind, gelten jedoch immer noch als gebärfähig, wenn die Amenorrhoe möglicherweise auf eine vorherige Chemotherapie, Antiöstrogene, ein niedriges Körpergewicht, eine Unterdrückung der Eierstöcke oder andere Gründe zurückzuführen ist.

10. Kohortenspezifische Kriterien Kohorte 1

    1. Muss eine Kombination aus Nivolumab und Ipilimumab als systemische Erstlinienbehandlung erhalten haben
    2. Patienten, bei denen es unter der Kombination Nivolumab und Ipilimumab zu einer Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizitäten kam.

Kohorte 2

1. Muss Pembrolizumab plus Axitinib, Pembrolizumab plus Lenvatinib oder Avelumab plus Axitinib-Kombination als systemische Erstlinienbehandlung erhalten haben
2. Patienten, bei denen es unter PD-1/PD-L1-Inhibitoren mit VEGFR-TKI-Kombination oder inakzeptablen Toxizitäten zu einer Krankheitsprogression kam.

Kohorte 3

1. Muss VEGFR-TKI (z. B. Sunitinib, Axitinib, Pazopanib oder Sorafenib) als systemische Erstlinienbehandlung und sequenziellen PD-1-Antikörper oder PD-L1-Antikörper erhalten haben, z. B. Pembrolizumab, Nivolumab, Atezolizumab, Avelumab, Durvalumab, PDR001.
2. Probanden, bei denen eine Krankheitsprogression unter Zweitlinien-PD-1- oder PD-L1-Antikörpern oder inakzeptable Toxizitäten aufgetreten sind.

Ausschlusskriterien:

1. Vorbehandlung mit Cabozantinib.
2. Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat (IMP) innerhalb der letzten 30 Tage vor dem Screening
3. Für Kohorte 1 und 2 gleichzeitige Teilnahme an einer Untersuchungsstudie.
4. Für Kohorte 3: Teilnahme an Cabozantinib rPMS während der Studie
5. Strahlentherapie bei Knochenmetastasen innerhalb einer Woche, jede andere externe Strahlentherapie innerhalb von zwei Wochen vor Randomisierung. Patienten mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen aus einer vorherigen Strahlentherapie sind nicht teilnahmeberechtigt.
6. Bekannte Hirnmetastasen oder kraniale Epiduralerkrankung, sofern sie nicht angemessen mit Strahlentherapie und/oder Operation (einschließlich Radiochirurgie) behandelt wurden und mindestens einen Monat vor der Randomisierung stabil waren. Geeignete Probanden müssen zum Zeitpunkt der Einschreibung neurologisch asymptomatisch sein.

7. Gleichzeitige Antikoagulation in therapeutischen Dosen mit oralen Antikoagulanzien (z. B. Warfarin, direkte Thrombin- und Faktor-Xa-Inhibitoren) oder Thrombozyteninhibitoren (z. B. Clopidogrel).

   Hinweis: Niedrig dosiertes Aspirin zur Kardioprotektion (gemäß örtlich geltenden Richtlinien), niedrig dosiertes Warfarin (unter 1 mg/Tag) und niedrig dosiertes, niedermolekulares Heparin (LMWH) sind erlaubt. Eine Antikoagulation mit therapeutischen Dosen von LMWH ist bei Patienten ohne radiologischen Nachweis von Hirnmetastasen erlaubt, die vor der Randomisierung mindestens 12 Wochen lang eine stabile LMWH-Dosis erhalten haben und die keine Komplikationen aufgrund eines thromboembolischen Ereignisses oder des Antikoagulationsschemas hatten.

8. Das Subjekt hat eine unkontrollierte, signifikante interkurrente oder kürzlich aufgetretene Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Zustände:

   1. Herz-Kreislauf-Erkrankungen:

      • Symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, schwere Herzrhythmusstörungen.
      • Unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender Blutdruck über 150 mm Hg systolisch oder 100 mm Hg diastolisch trotz optimaler antihypertensiver Behandlung.
      • Schlaganfall (einschließlich TIA), Myokardinfarkt oder anderes ischämisches Ereignis oder thromboembolisches Ereignis (z. B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie) innerhalb von 6 Monaten vor Randomisierung.

   2. Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (GI), einschließlich solcher, die mit einem hohen Risiko für eine Perforation oder Fistelbildung verbunden sind:

      - Tumore, die in den Magen-Darm-Trakt eindringen, aktive Magengeschwüre, entzündliche Darmerkrankungen, Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Blinddarmentzündung, akute Pankreatitis oder akute Obstruktion des Pankreas- oder Gallengangs oder Obstruktion des Magenausgangs.

      Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation, Darmverschluss oder intraabdomineller Abszess innerhalb von 6 Monaten vor Randomisierung.

      Hinweis: Die vollständige Heilung eines intraabdominellen Abszesses muss vor der Randomisierung bestätigt werden.

   3. Klinisch signifikante Hämaturie, Hämatemesis oder Hämoptyse von über 0,5 Teelöffel (2,5 ml) rotem Blut oder andere signifikante Blutungen in der Vorgeschichte (z. B. Lungenblutung) innerhalb von 3 Monaten vor der Aufnahme.
   4. Cavitäre Lungenläsionen oder dokumentierte endobronchiale Läsionen
   5. Läsionen, die in die großen Blutgefäße der Lunge eindringen.

   6. Andere klinisch signifikante Erkrankungen wie:

      • Aktive Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert, Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV) oder mit dem erworbenen Immunschwächesyndrom (AIDS) zusammenhängende Erkrankung.
      • Schwerwiegende nicht heilende Wunde/Geschwür/Knochenbruch.
      • Malabsorptionssyndrom.
      • Mittelschwere bis schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B oder C).
      • Geschichte der Transplantation solider Organe.
9. Größere Operation (z. B. Magen-Darm-Operation, Entfernung oder Biopsie von Hirnmetastasen) innerhalb von 1 Monat vor der IP-Verabreichung. Die vollständige Wundheilung nach einem größeren oder kleineren chirurgischen Eingriff (z. B. einfache Exzision, Zahnextraktion) muss 1 Monat vor der IP-Verabreichung stattgefunden haben. Patienten mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen aus früheren Operationen sind nicht teilnahmeberechtigt.

10. Korrigiertes QT-Intervall, berechnet nach der Fridericia-Formel (QTcF) über 500 ms innerhalb von 1 Monat vor der Randomisierung (siehe Abschnitt 5.5.4 für die Fridericia-Formel).

    Es müssen drei EKGs durchgeführt werden. Wenn der Durchschnitt dieser drei aufeinanderfolgenden Ergebnisse für QTcF oder/und unter 500 ms liegt, erfüllt der Proband die Eignung in dieser Hinsicht.

11. Schwangere oder stillende Frauen.
12. Unfähigkeit, Tabletten oder Kapseln zu schlucken.
13. Zuvor festgestellte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Bestandteile der Studienbehandlungsformulierungen.
14. Diagnose einer anderen Malignität innerhalb von 1 Jahr vor der Randomisierung, mit Ausnahme von oberflächlichem Hautkrebs oder lokalisierten, niedriggradigen Tumoren, die als geheilt gelten und nicht mit einer systemischen Therapie behandelt werden.