Cabozantinib som efterföljande terapi till en immunkontrollbaserad terapi vid njurcellscancer

Inklusionskriterier:

1. Dokumenterad histologisk eller cytologisk diagnos av avancerad njurcellscancer med eller utan klarcellskomponent med undantag för samlingskanalkarcinom
2. Mätbar sjukdom per RECIST 1.1, bestämt av utredaren.
3. Återhämtning till baslinjen eller/och under grad 1 CTCAE v.5.0 från toxicitet relaterade till tidigare behandlingar, såvida inte biverkningar är kliniskt obetydliga och/eller stabila vid stödbehandling.
4. Ålder arton år eller äldre på samtyckesdagen.
5. Karnofsky Performance Status (KPS) poäng på eller/och över 70 %.
6. Tillräcklig organ- och märgfunktion, baserat på uppfyllande av alla följande laboratoriekriterier inom tio dagar före randomisering:
7. Kan förstå och följa protokollkraven och måste ha undertecknat dokumentet för informerat samtycke.
8. Sexuellt aktiva fertila försökspersoner och deras partner måste gå med på att använda medicinskt accepterade preventivmetoder (t.ex. barriärmetoder, inklusive manlig kondom, kvinnlig kondom).
9. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder får inte vara gravida vid screeningen. Kvinnor i fertil ålder definieras som premenopausala kvinnor som kan bli gravida (d.v.s. kvinnor som har haft några tecken på mens under de senaste 12 månaderna, förutom de som hade en tidigare hysterektomi). Men kvinnor som har varit amenorré i 12 eller fler månader anses fortfarande vara fertil om amenorrén möjligen beror på tidigare kemoterapi, antiöstrogener, låg kroppsvikt, äggstockssuppression eller andra orsaker.

10. Kohortspecifika kriterier Kohort 1

    1. Måste ha fått nivolumab och ipilimumab kombination som första linjens systemisk behandling
    2. Patienter som upplevde sjukdomsprogression på nivolumab och ipilimumab kombinationer eller oacceptabel toxicitet.

Kohort 2

1. Måste ha fått pembrolizumab plus axitinib, pembrolizumab plus Lenvatinib eller avelumab plus axitinib kombination som första linjens systemisk behandling
2. Försökspersoner som upplevde sjukdomsprogression på PD-1/PD-L1-hämmare med VEGFR TKI-kombination eller oacceptabel toxicitet.

Kohort 3

1. Måste ha fått VEGFR TKI (t.ex. sunitinib, axitinib, pazopanib eller sorafenib) som första linjens systemisk behandling och sekventiell PD-1-antikropp eller PD-L1-antikropp, t.ex. Pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab, avelumab, durvalumab, durvalumab.
2. Försökspersoner som upplevde sjukdomsprogression på andra linjens PD-1- eller PD-L1-antikroppar eller oacceptabel toxicitet.

Exklusions kriterier:

1. Tidigare behandling med cabozantinib.
2. Behandlas med något annat prövningsläkemedel (IMP) inom de senaste 30 dagarna före screening
3. För kohort 1 och 2, samtidig deltagande i någon undersökningsstudie.
4. För kohort 3, deltagande i cabozantinib rPMS under studien
5. Strålbehandling för benmetastasering inom en vecka, eventuell annan extern strålbehandling inom två veckor före randomisering. Patienter med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare strålbehandling är inte berättigade.
6. Kända hjärnmetastaser eller kranial epidural sjukdom om de inte behandlas adekvat med strålbehandling och/eller kirurgi (inklusive strålkirurgi) och stabila i minst en månad före randomisering. Berättigade försökspersoner måste vara neurologiskt asymtomatiska vid tidpunkten för inskrivningen.

7. Samtidig antikoagulering i terapeutiska doser med orala antikoagulantia (t.ex. warfarin, direkt trombin och faktor Xa-hämmare) eller trombocythämmare (t.ex. klopidogrel).

   Obs: Lågdos aspirin för hjärtskydd (enligt lokalt tillämpliga riktlinjer), lågdos warfarin (under 1 mg/dag) och lågdos, lågmolekylära hepariner (LMWH) är tillåtna. Antikoagulation med terapeutiska doser av LMWH är tillåtet hos försökspersoner utan radiografiska bevis på hjärnmetastaser, som är på en stabil dos av LMWH i minst 12 veckor före randomisering, och som inte har haft några komplikationer från en tromboembolisk händelse eller antikoaguleringsregimen.

8. Försökspersonen har okontrollerad, betydande interkurrent eller nyligen inträffad sjukdom inklusive, men inte begränsat till, följande tillstånd:

   1. Kardiovaskulära störningar:

      • Symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, instabil angina pectoris, allvarliga hjärtarytmier.
      • Okontrollerad hypertoni definieras som ihållande blodtryck över 150 mm Hg systoliskt eller 100 mm Hg diastoliskt trots optimal antihypertensiv behandling.
      • Stroke (inklusive TIA), hjärtinfarkt eller annan ischemisk händelse, eller tromboembolisk händelse (t.ex. djup ventrombos, lungemboli) inom 6 månader före randomisering.

   2. Gastrointestinala (GI) störningar inklusive de som är associerade med hög risk för perforering eller fistelbildning:

      - Tumörer som invaderar mag-tarmkanalen, aktiv magsår, inflammatorisk tarmsjukdom, divertikulit, kolecystit, symptomatisk kolangit eller blindtarmsinflammation, akut pankreatit eller akut obstruktion av bukspottkörteln eller gallgången, eller obstruktion i magsäckens utlopp.

      Bukfistel, gastrointestinal perforation, tarmobstruktion eller intraabdominal abscess inom 6 månader före randomisering.

      Obs: Fullständig läkning av en intraabdominal abscess måste bekräftas före randomisering.

   3. Kliniskt signifikant hematuri, hematemes eller hemoptys med mer än 0,5 tesked (2,5 ml) rött blod, eller annan historia av betydande blödning (t.ex. lungblödning) inom 3 månader före inskrivning.
   4. Kavitray-lungskador eller dokumenterade endobronkiella lesioner
   5. Lesioner som invaderar stora lungblodkärl.

   6. Andra kliniskt signifikanta störningar som:

      • Aktiv infektion som kräver systemisk behandling, infektion med humant immunbristvirus (HIV) eller förvärvat immunbristsyndrom (AIDS)-relaterad sjukdom.
      • Allvarligt icke-läkande sår/sår/benfraktur.
      • Malabsorptionssyndrom.
      • Måttligt till gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B eller C).
      • Historik om solid organtransplantation.
9. Större operation (t.ex. GI-operation, avlägsnande eller biopsi av hjärnmetastaser) inom 1 månad före IP-administrering. Fullständig sårläkning från större operation eller mindre operation (t.ex. enkel excision, tandutdragning) måste ha skett 1 månad före IP-administrering. Försökspersoner med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare operation är inte berättigade.

10. Korrigerat QT-intervall beräknat med Fridericia-formeln (QTcF) över 500 msek inom 1 månad före randomisering (se avsnitt 5.5.4 för Fridericia-formel).

    Tre EKG måste utföras. Om genomsnittet av dessa tre på varandra följande resultat för QTcF är eller/och under 500 msek, uppfyller ämnet kvalificering i detta avseende.

11. Dräktiga eller ammande honor.
12. Oförmåga att svälja tabletter eller kapslar.
13. Tidigare identifierad allergi eller överkänslighet mot komponenter i studiebehandlingsformuleringarna.
14. Diagnos av annan malignitet inom 1 år före randomisering, förutom för ytlig hudcancer, eller lokaliserade, låggradiga tumörer som anses botade och inte behandlade med systemisk terapi.