Cabozantinibe como terapia subsequente a uma terapia baseada em checkpoint imunológico em carcinoma de células renais

Critério de inclusão:

1. Diagnóstico histológico ou citológico documentado de câncer de células renais avançado com ou sem componente de células claras, com exceção do carcinoma do ducto coletor
2. Doença mensurável por RECIST 1.1, conforme determinado pelo investigador.
3. Recuperação da linha de base e/e abaixo do Grau 1 CTCAE v.5.0 de toxicidades relacionadas a quaisquer tratamentos anteriores, a menos que EA(s) sejam clinicamente não significativos e/ou estáveis ​​na terapia de suporte.
4. Ter dezoito anos ou mais no dia do consentimento.
5. Pontuação do Karnofsky Performance Status (KPS) de ou/e mais de 70%.
6. Função adequada de órgão e medula, com base no cumprimento de todos os seguintes critérios laboratoriais dentro de dez dias antes da randomização:
7. Capaz de entender e cumprir os requisitos do protocolo e deve ter assinado o documento de consentimento informado.
8. Indivíduos férteis sexualmente ativos e seus parceiros devem concordar em usar métodos de contracepção medicamente aceitos (por exemplo, métodos de barreira, incluindo preservativo masculino, preservativo feminino).
9. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar não devem estar grávidas na triagem. Mulheres com potencial para engravidar são definidas como mulheres na pré-menopausa capazes de engravidar (ou seja, mulheres que tiveram qualquer evidência de menstruação nos últimos 12 meses, exceto aquelas que tiveram uma histerectomia prévia). No entanto, mulheres que estiveram amenorréicas por 12 meses ou mais ainda são consideradas em potencial para engravidar se a amenorréia for possivelmente decorrente de quimioterapia anterior, antiestrogênios, baixo peso corporal, supressão ovariana ou outros motivos.

10. Critérios específicos da coorte Coorte 1

    1. Deve ter recebido a combinação de nivolumabe e ipilimumabe como tratamento sistêmico de primeira linha
    2. Indivíduos que apresentaram progressão da doença na combinação de nivolumab e ipilimumab ou toxicidades inaceitáveis.

Coorte 2

1. Deve ter recebido pembrolizumabe mais axitinibe, pembrolizumabe mais Lenvatinibe ou combinação de avelumabe mais axitinibe como tratamento sistêmico de primeira linha
2. Indivíduos que experimentaram progressão da doença com inibidores de PD-1/PD-L1 com combinação de VEGFR TKI ou toxicidades inaceitáveis.

Coorte 3

1. Deve ter recebido VEGFR TKI (por exemplo, sunitinibe, axitinibe, pazopanibe ou sorafenibe) como tratamento sistêmico de primeira linha e anticorpo PD-1 sequencial ou anticorpo PD-L1, por exemplo, Pembrolizumabe, nivolumabe, atezolizumabe, avelumabe, durvalumabe, PDR001.
2. Indivíduos que experimentaram progressão da doença no anticorpo PD-1 ou PD-L1 de segunda linha ou toxicidades inaceitáveis.

Critério de exclusão:

1. Tratamento prévio com cabozantinib.
2. Tratado com qualquer outro medicamento experimental (PIM) nos últimos 30 dias antes da triagem
3. Para as coortes 1 e 2, participação de envolvimento simultâneo em qualquer estudo investigativo.
4. Para coorte 3, participação em cabozantinib rPMS durante o estudo
5. Radioterapia para metástase óssea dentro de uma semana, qualquer outra radioterapia externa dentro de duas semanas antes da randomização. Indivíduos com complicações clinicamente relevantes em curso de radioterapia anterior não são elegíveis.
6. Metástases cerebrais conhecidas ou doença epidural craniana, a menos que adequadamente tratadas com radioterapia e/ou cirurgia (incluindo radiocirurgia) e estáveis ​​por pelo menos um mês antes da randomização. Os indivíduos elegíveis devem ser neurologicamente assintomáticos no momento da inscrição.

7. Anticoagulação concomitante em doses terapêuticas com anticoagulantes orais (por exemplo, varfarina, trombina direta e inibidores do fator Xa) ou inibidores de plaquetas (por exemplo, clopidogrel).

   Observação: Aspirina em baixa dose para cardioproteção (de acordo com as diretrizes aplicáveis ​​localmente), varfarina em dose baixa (abaixo de 1 mg/dia) e heparina de baixo peso molecular (HBPM) em dose baixa são permitidas. A anticoagulação com doses terapêuticas de HBPM é permitida em indivíduos sem evidência radiográfica de metástase cerebral, que estejam em uma dose estável de HBPM por pelo menos 12 semanas antes da randomização e que não tenham tido complicações de um evento tromboembólico ou do regime de anticoagulação.

8. O sujeito tem doença intercorrente ou recente significativa e descontrolada, incluindo, mas não se limitando às seguintes condições:

   1. Distúrbios cardiovasculares:

      • Insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmias cardíacas graves.
      • Hipertensão não controlada definida como PA sustentada acima de 150 mm Hg sistólica ou 100 mm Hg diastólica, apesar do tratamento anti-hipertensivo ideal.
      • Acidente vascular cerebral (incluindo TIA), infarto do miocárdio ou outro evento isquêmico ou evento tromboembólico (por exemplo, trombose venosa profunda, embolia pulmonar) dentro de 6 meses antes da randomização.

   2. Distúrbios gastrointestinais (GI), incluindo aqueles associados a alto risco de perfuração ou formação de fístula:

      - Tumores que invadem o trato GI, úlcera péptica ativa, doença inflamatória intestinal, diverticulite, colecistite, colangite ou apendicite sintomática, pancreatite aguda ou obstrução aguda do pâncreas ou ducto biliar ou obstrução da saída gástrica.

      Fístula abdominal, perfuração gastrointestinal, obstrução intestinal ou abscesso intra-abdominal dentro de 6 meses antes da randomização.

      Nota: A cura completa de um abscesso intra-abdominal deve ser confirmada antes da randomização.

   3. Hematúria clinicamente significativa, hematêmese ou hemoptise acima de 0,5 colher de chá (2,5 ml) de sangue vermelho ou outra história de sangramento significativo (por exemplo, hemorragia pulmonar) dentro de 3 meses antes da inscrição.
   4. Lesões pulmonares cavitray ou lesões endobrônquicas documentadas
   5. Lesões que invadem grandes vasos sanguíneos pulmonares.

   6. Outros distúrbios clinicamente significativos, como:

      • Infecção ativa que requer tratamento sistêmico, infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou doença relacionada à síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS).
      • Ferida/úlcera/fratura óssea grave que não cicatriza.
      • Síndrome de má absorção.
      • Insuficiência hepática moderada a grave (Child-Pugh B ou C).
      • História do transplante de órgãos sólidos.
9. Cirurgia de grande porte (por exemplo, cirurgia GI, remoção ou biópsia de metástase cerebral) dentro de 1 mês antes da administração IP. A cicatrização completa da ferida de uma grande cirurgia ou pequena cirurgia (por exemplo, excisão simples, extração dentária) deve ter ocorrido 1 mês antes da administração IP. Indivíduos com complicações clinicamente relevantes decorrentes de cirurgias anteriores não são elegíveis.

10. Intervalo QT corrigido calculado pela fórmula de Fridericia (QTcF) acima de 500 ms em 1 mês antes da randomização (consulte a Seção 5.5.4 para a fórmula de Fridericia).

    Três ECGs devem ser realizados. Se a média desses três resultados consecutivos para QTcF for ou/e inferior a 500 ms, o sujeito atende à elegibilidade a esse respeito.

11. Fêmeas grávidas ou lactantes.
12. Incapacidade de engolir comprimidos ou cápsulas.
13. Alergia ou hipersensibilidade previamente identificada a componentes das formulações de tratamento do estudo.
14. Diagnóstico de outra malignidade dentro de 1 ano antes da randomização, exceto para cânceres de pele superficiais ou tumores localizados de baixo grau considerados curados e não tratados com terapia sistêmica.