Кабозантиниб как последующая терапия на основе контрольных точек иммунитета при почечно-клеточном раке

Критерии включения:

1. Документально подтвержденный гистологический или цитологический диагноз распространенного рака почки со светлоклеточным компонентом или без него, за исключением карциномы собирательных трубочек.
2. Поддающееся измерению заболевание согласно RECIST 1.1, установленное исследователем.
3. Восстановление до исходного уровня или/и ниже уровня 1 CTCAE v.5.0 после токсичности, связанной с любым предшествующим лечением, за исключением случаев, когда нежелательные явления являются клинически незначимыми и/или стабильными при поддерживающей терапии.
4. Возраст восемнадцати лет или старше на день согласия.
5. Оценка функционального статуса по Карновски (KPS) или/и более 70%.
6. Адекватная функция органов и костного мозга, основанная на соблюдении всех следующих лабораторных критериев в течение десяти дней до рандомизации:
7. Способен понимать и соблюдать требования протокола и должен подписать документ об информированном согласии.
8. Сексуально активные фертильные субъекты и их партнеры должны согласиться использовать принятые с медицинской точки зрения методы контрацепции (например, барьерные методы, включая мужской презерватив, женский презерватив).
9. Субъекты женского пола детородного возраста не должны быть беременны во время скрининга. Женщины детородного возраста определяются как женщины в пременопаузе, способные забеременеть (т. е. женщины, у которых были какие-либо признаки менструации в течение последних 12 месяцев, за исключением тех, у кого ранее была гистерэктомия). Тем не менее, женщины с аменореей в течение 12 и более месяцев по-прежнему считаются способными к деторождению, если аменорея, возможно, связана с предшествующей химиотерапией, приемом антиэстрогенов, низкой массой тела, подавлением функции яичников или другими причинами.

10. Специфические для когорты критерии Когорта 1

    1. Должна быть назначена комбинация ниволумаба и ипилимумаба в качестве системной терапии первой линии.
    2. Субъекты, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания при применении комбинации ниволумаба и ипилимумаба или неприемлемая токсичность.

Когорта 2

1. Должен получать пембролизумаб плюс акситиниб, пембролизумаб плюс ленватиниб или комбинацию авелумаб плюс акситиниб в качестве системной терапии первой линии.
2. Субъекты, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания на ингибиторах PD-1/PD-L1 с комбинацией VEGFR TKI или неприемлемой токсичностью.

Когорта 3

1. Должен быть получен ИТК VEGFR (например, сунитиниб, акситиниб, пазопаниб или сорафениб) в качестве системной терапии первой линии и последовательное антитело к PD-1 или антитело к PD-L1, например, пембролизумаб, ниволумаб, атезолизумаб, авелумаб, дурвалумаб, PDR001.
2. Субъекты, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания при применении антител второй линии PD-1 или PD-L1 или неприемлемая токсичность.

Критерий исключения:

1. Предварительное лечение кабозантинибом.
2. Лечение любым другим исследуемым лекарственным средством (ИЛП) в течение последних 30 дней до скрининга
3. Для когорт 1 и 2 одновременное участие в любом исследовательском исследовании.
4. Для когорты 3 участие в кабозантинибе rPMS во время исследования
5. Лучевая терапия метастазов в кости в течение одной недели, любая другая наружная лучевая терапия в течение двух недель до рандомизации. Субъекты с клинически значимыми текущими осложнениями от предшествующей лучевой терапии не подходят.
6. Известные метастазы в головной мозг или краниальное эпидуральное заболевание, если пациент не получил адекватного лечения с помощью лучевой терапии и/или хирургического вмешательства (включая радиохирургию) и не был стабилен в течение как минимум одного месяца до рандомизации. Подходящие субъекты должны быть неврологически бессимптомными на момент зачисления.

7. Сопутствующая антикоагулянтная терапия в терапевтических дозах с пероральными антикоагулянтами (например, варфарином, прямым тромбином и ингибиторами фактора Ха) или ингибиторами тромбоцитов (например, клопидогрель).

   Примечание. Разрешены низкие дозы аспирина для кардиозащиты (в соответствии с местными рекомендациями), низкие дозы варфарина (менее 1 мг/день) и низкие дозы низкомолекулярных гепаринов (НМГ). Антикоагулянтная терапия НМГ в терапевтических дозах разрешена у пациентов без рентгенологических признаков метастазов в головной мозг, получающих стабильную дозу НМГ в течение как минимум 12 недель до рандомизации и не имевших осложнений от тромбоэмболических осложнений или режима антикоагулянтной терапии.

8. Субъект имеет неконтролируемое серьезное интеркуррентное или недавнее заболевание, включая, помимо прочего, следующие состояния:

   1. Сердечно-сосудистые расстройства:

      • Симптоматическая застойная сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия, серьезные нарушения сердечного ритма.
      • Неконтролируемая артериальная гипертензия определяется как устойчивое АД выше 150 мм рт.ст. систолического или 100 мм рт.ст. диастолического, несмотря на оптимальное антигипертензивное лечение.
      • Инсульт (включая ТИА), инфаркт миокарда или другое ишемическое событие или тромбоэмболическое событие (например, тромбоз глубоких вен, легочная эмболия) в течение 6 месяцев до рандомизации.

   2. Заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в том числе связанные с высоким риском перфорации или образования свищей:

      - Опухоли, прорастающие в желудочно-кишечный тракт, активная пептическая язва, воспалительное заболевание кишечника, дивертикулит, холецистит, симптоматический холангит или аппендицит, острый панкреатит или острая обструкция панкреатического или желчного протоков или выходная обструкция желудка.

      Брюшной свищ, перфорация желудочно-кишечного тракта, кишечная непроходимость или внутрибрюшной абсцесс в течение 6 месяцев до рандомизации.

      Примечание. Перед рандомизацией необходимо подтвердить полное заживление внутрибрюшного абсцесса.

   3. Клинически значимая гематурия, кровавая рвота или кровохарканье более 0,5 чайной ложки (2,5 мл) красной крови или другое значительное кровотечение в анамнезе (например, легочное кровотечение) в течение 3 месяцев до включения в исследование.
   4. Кавитационные поражения легких или подтвержденные эндобронхиальные поражения
   5. Поражения, проникающие в крупные легочные кровеносные сосуды.

   6. Другие клинически значимые расстройства, такие как:

      • Активная инфекция, требующая системного лечения, инфицирование вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или заболевание, связанное с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД).
      • Серьезная незаживающая рана/язва/перелом кости.
      • Синдром мальабсорбции.
      • Умеренная или тяжелая печеночная недостаточность (классы B или C по шкале Чайлд-Пью).
      • История трансплантации паренхиматозных органов.
9. Крупная операция (например, операция на желудочно-кишечном тракте, удаление или биопсия метастазов в головной мозг) в течение 1 месяца до внутрибрюшинного введения. Полное заживление раны после серьезной операции или незначительной операции (например, простое иссечение, удаление зуба) должно произойти за 1 месяц до внутрибрюшинного введения. Субъекты с клинически значимыми текущими осложнениями от предшествующей операции не подходят.

10. Скорректированный интервал QT, рассчитанный по формуле Фридериции (QTcF), превышает 500 мс в течение 1 месяца до рандомизации (см. Раздел 5.5.4 для формулы Фридериции).

    Необходимо выполнить три ЭКГ. Если среднее из этих трех последовательных результатов для QTcF составляет и/или менее 500 мс, субъект соответствует критериям в этом отношении.

11. Беременные или кормящие самки.
12. Невозможность проглотить таблетки или капсулы.
13. Ранее выявленная аллергия или гиперчувствительность к компонентам исследуемых лекарственных форм.
14. Диагноз другого злокачественного новообразования в течение 1 года до рандомизации, за исключением поверхностного рака кожи или локализованных опухолей низкой степени злокачественности, считающихся вылеченными и не леченных системной терапией.