Cabozantinib en tant que traitement ultérieur à un traitement basé sur un point de contrôle immunitaire dans le carcinome à cellules rénales

Critère d'intégration:

1. Diagnostic histologique ou cytologique documenté de cancer du rein avancé avec ou sans composante à cellules claires à l'exception du carcinome des canaux collecteurs
2. Maladie mesurable selon RECIST 1.1, telle que déterminée par l'investigateur.
3. Rétablissement à la ligne de base ou/et sous le grade 1 CTCAE v.5.0 des toxicités liées à des traitements antérieurs, à moins que les EI ne soient cliniquement non significatifs et/ou stables avec un traitement de soutien.
4. Avoir dix-huit ans ou plus au jour du consentement.
5. Score de Karnofsky Performance Status (KPS) de ou/et supérieur à 70 %.
6. Fonction adéquate des organes et de la moelle, basée sur la satisfaction de tous les critères de laboratoire suivants dans les dix jours précédant la randomisation :
7. Capable de comprendre et de respecter les exigences du protocole et doit avoir signé le document de consentement éclairé.
8. Les sujets fertiles sexuellement actifs et leurs partenaires doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception médicalement acceptées (par exemple, les méthodes de barrière, y compris le préservatif masculin, le préservatif féminin).
9. Les sujets féminins en âge de procréer ne doivent pas être enceintes lors de la sélection. Les femmes en âge de procréer sont définies comme des femmes préménopausées capables de devenir enceintes (c. Cependant, les femmes qui ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus sont toujours considérées comme susceptibles de procréer si l'aménorrhée est peut-être due à une chimiothérapie antérieure, à des anti-œstrogènes, à un faible poids corporel, à une suppression ovarienne ou à d'autres raisons.

10. Critères spécifiques à la cohorte Cohorte 1

    1. Doit avoir reçu l'association nivolumab et ipilimumab comme traitement systémique de première ligne
    2. Sujets ayant présenté une progression de la maladie avec l'association nivolumab et ipilimumab ou des toxicités inacceptables.

Cohorte 2

1. Doit avoir reçu pembrolizumab plus axitinib, pembrolizumab plus lenvatinib, ou avelumab plus axitinib comme traitement systémique de première ligne
2. Sujets qui ont connu une progression de la maladie sous inhibiteurs de PD-1/PD-L1 avec une combinaison VEGFR TKI ou des toxicités inacceptables.

Cohorte 3

1. Doit avoir reçu VEGFR TKI (par exemple, sunitinib, axitinib, pazopanib ou sorafenib) comme traitement systémique de première intention et séquentiel anticorps PD-1 ou anticorps PD-L1, par exemple, pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab, avelumab, durvalumab, PDR001.
2. Sujets qui ont connu une progression de la maladie avec les anticorps PD-1 ou PD-L1 de deuxième ligne ou des toxicités inacceptables.

Critère d'exclusion:

1. Traitement antérieur par cabozantinib.
2. Traité avec tout autre médicament expérimental (IMP) au cours des 30 derniers jours avant le dépistage
3. Pour les cohortes 1 et 2, participation simultanée à toute étude expérimentale.
4. Pour la cohorte 3, participation à la rPMS cabozantinib pendant l'étude
5. Radiothérapie pour les métastases osseuses dans la semaine, toute autre radiothérapie externe dans les deux semaines précédant la randomisation. Les sujets présentant des complications continues cliniquement pertinentes d'une radiothérapie antérieure ne sont pas éligibles.
6. Métastases cérébrales connues ou maladie épidurale crânienne sauf traitement adéquat par radiothérapie et/ou chirurgie (y compris la radiochirurgie) et stable pendant au moins un mois avant la randomisation. Les sujets éligibles doivent être neurologiquement asymptomatiques au moment de l'inscription.

7. Anticoagulation concomitante à des doses thérapeutiques avec des anticoagulants oraux (par exemple, la warfarine, la thrombine directe et les inhibiteurs du facteur Xa) ou des inhibiteurs plaquettaires (par exemple, le clopidogrel).

   Remarque : L'aspirine à faible dose pour la cardioprotection (selon les directives applicables localement), la warfarine à faible dose (moins de 1 mg/jour) et les héparines à faible poids moléculaire (HBPM) à faible dose sont autorisées. L'anticoagulation avec des doses thérapeutiques d'HBPM est autorisée chez les sujets sans preuve radiographique de métastases cérébrales, qui reçoivent une dose stable d'HBPM pendant au moins 12 semaines avant la randomisation et qui n'ont eu aucune complication liée à un événement thromboembolique ou au régime d'anticoagulation.

8. Le sujet a une maladie intercurrente ou récente non contrôlée, importante, y compris, mais sans s'y limiter, les conditions suivantes :

   1. Troubles cardiovasculaires :

      • Insuffisance cardiaque congestive symptomatique, angine de poitrine instable, arythmies cardiaques graves.
      • Hypertension non contrôlée définie comme une pression artérielle soutenue supérieure à 150 mm Hg systolique ou 100 mm Hg diastolique malgré un traitement antihypertenseur optimal.
      • Accident vasculaire cérébral (y compris AIT), infarctus du myocarde ou autre événement ischémique ou événement thromboembolique (p. ex., thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) dans les 6 mois précédant la randomisation.

   2. Troubles gastro-intestinaux (GI), y compris ceux associés à un risque élevé de perforation ou de formation de fistules :

      - Tumeurs envahissant le tractus gastro-intestinal, ulcère peptique actif, maladie inflammatoire de l'intestin, diverticulite, cholécystite, cholangite ou appendicite symptomatique, pancréatite aiguë ou obstruction aiguë des voies pancréatiques ou biliaires, ou obstruction de la sortie gastrique.

      Fistule abdominale, perforation gastro-intestinale, occlusion intestinale ou abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant la randomisation.

      Remarque : La guérison complète d'un abcès intra-abdominal doit être confirmée avant la randomisation.

   3. Hématurie, hématémèse ou hémoptysie cliniquement significative supérieure à 0,5 cuillère à café (2,5 ml) de sang rouge, ou autre antécédent de saignement important (par exemple, hémorragie pulmonaire) dans les 3 mois précédant l'inscription.
   4. Lésions pulmonaires cavitaires ou lésions endobronchiques documentées
   5. Lésions envahissant les principaux vaisseaux sanguins pulmonaires.

   6. Autres troubles cliniquement significatifs tels que :

      • Infection active nécessitant un traitement systémique, infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou maladie liée au syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA).
      • Plaie/ulcère/fracture osseuse grave ne cicatrisant pas.
      • Syndrome de malabsorption.
      • Insuffisance hépatique modérée à sévère (Child-Pugh B ou C).
      • Histoire de la transplantation d'organe solide.
9. Chirurgie majeure (par exemple, chirurgie gastro-intestinale, ablation ou biopsie de métastases cérébrales) dans le mois précédant l'administration IP. La cicatrisation complète de la plaie suite à une intervention chirurgicale majeure ou mineure (p. ex., excision simple, extraction dentaire) doit avoir eu lieu 1 mois avant l'administration IP. Les sujets présentant des complications continues cliniquement pertinentes d'une intervention chirurgicale antérieure ne sont pas éligibles.

10. Intervalle QT corrigé calculé par la formule de Fridericia (QTcF) au-dessus de 500 msec dans le mois précédant la randomisation (voir la section 5.5.4 pour la formule de Fridericia).

    Trois ECG doivent être effectués. Si la moyenne de ces trois résultats consécutifs pour QTcF est ou/et inférieure à 500 msec, le sujet répond à l'éligibilité à cet égard.

11. Femelles gestantes ou allaitantes.
12. Incapacité à avaler des comprimés ou des gélules.
13. Allergie ou hypersensibilité précédemment identifiée aux composants des formulations de traitement à l'étude.
14. Diagnostic d'une autre tumeur maligne dans l'année précédant la randomisation, à l'exception des cancers cutanés superficiels ou des tumeurs localisées de bas grade jugées guéries et non traitées par thérapie systémique.