Cabozantinib som efterfølgende terapi til en immun checkpoint-baseret terapi ved nyrecellekarcinom

Inklusionskriterier:

1. Dokumenteret histologisk eller cytologisk diagnose af fremskreden nyrecellekræft med eller uden clear-celle komponent med undtagelse af samlende kanalkarcinom
2. Målbar sygdom pr. RECIST 1.1, som bestemt af investigator.
3. Genopretning til baseline eller/og under grad 1 CTCAE v.5.0 fra toksicitet relateret til tidligere behandlinger, medmindre AE(r) er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile ved understøttende behandling.
4. Alder atten år eller ældre på samtykkedagen.
5. Karnofsky Performance Status (KPS) score på eller/og over 70 %.
6. Tilstrækkelig organ- og marvfunktion, baseret på opfyldelse af alle følgende laboratoriekriterier inden for ti dage før randomisering:
7. Er i stand til at forstå og overholde protokolkravene og skal have underskrevet det informerede samtykkedokument.
8. Seksuelt aktive fertile forsøgspersoner og deres partnere skal acceptere at bruge medicinsk accepterede præventionsmetoder (f.eks. barrieremetoder, herunder mandligt kondom, kvindeligt kondom).
9. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder må ikke være gravide ved screeningen. Kvinder i den fødedygtige alder defineres som præmenopausale kvinder, der er i stand til at blive gravide (dvs. kvinder, der har haft tegn på menstruation inden for de sidste 12 måneder, bortset fra dem, der har haft en tidligere hysterektomi). Kvinder, der har været amenoré i 12 eller flere måneder, anses dog stadig for at blive fødedygtige, hvis amenoréen muligvis skyldes tidligere kemoterapi, antiøstrogener, lav kropsvægt, ovarieundertrykkelse eller andre årsager.

10. Kohortespecifikke kriterier Kohorte 1

    1. Skal have modtaget nivolumab og ipilimumab kombination som den systemiske førstelinjebehandling
    2. Forsøgspersoner, der oplevede sygdomsprogression på nivolumab og ipilimumab kombination eller uacceptabel toksicitet.

Kohorte 2

1. Skal have modtaget pembrolizumab plus axitinib, pembrolizumab plus Lenvatinib eller avelumab plus axitinib kombination som førstelinjesystemisk behandling
2. Forsøgspersoner, der oplevede sygdomsprogression på PD-1/PD-L1-hæmmere med VEGFR TKI-kombination eller uacceptabel toksicitet.

Kohorte 3

1. Skal have modtaget VEGFR TKI (f.eks. sunitinib, axitinib, pazopanib eller sorafenib) som førstelinjesystemisk behandling og sekventielt PD-1-antistof eller PD-L1-antistof, f.eks. Pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab, avelumab, durvalumab, durvalumab.
2. Forsøgspersoner, der oplevede sygdomsprogression på andenlinje PD-1 eller PD-L1 antistof eller uacceptable toksiciteter.

Ekskluderingskriterier:

1. Forudgående behandling med cabozantinib.
2. Behandlet med ethvert andet forsøgslægemiddel (IMP) inden for de sidste 30 dage før screening
3. For kohorte 1 og 2, samtidig deltagelse i enhver undersøgelse.
4. For kohorte 3, deltagelse i cabozantinib rPMS under undersøgelsen
5. Strålebehandling for knoglemetastaser inden for en uge, enhver anden ekstern strålebehandling inden for to uger før randomisering. Forsøgspersoner med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere strålebehandling er ikke kvalificerede.
6. Kendte hjernemetastaser eller kraniel epidural sygdom, medmindre de er tilstrækkeligt behandlet med strålebehandling og/eller kirurgi (inklusive strålekirurgi) og stabile i mindst en måned før randomisering. Støtteberettigede forsøgspersoner skal være neurologisk asymptomatiske på tidspunktet for tilmeldingen.

7. Samtidig antikoagulering i terapeutiske doser med orale antikoagulantia (f.eks. warfarin, direkte trombin og faktor Xa-hæmmere) eller trombocythæmmere (f.eks. clopidogrel).

   Bemærk: Lavdosis aspirin til kardiobeskyttelse (i henhold til lokalt gældende retningslinjer), lavdosis warfarin (under 1 mg/dag) og lavdosis, lavmolekylær hepariner (LMWH) er tilladt. Antikoagulation med terapeutiske doser af LMWH er tilladt hos forsøgspersoner uden radiografisk tegn på hjernemetastaser, som er på en stabil dosis af LMWH i mindst 12 uger før randomisering, og som ikke har haft komplikationer fra en tromboembolisk hændelse eller antikoagulationsregimet.

8. Forsøgspersonen har ukontrolleret, betydelig interkurrent eller nylig sygdom, herunder, men ikke begrænset til, følgende tilstande:

   1. Kardiovaskulære lidelser:

      • Symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, alvorlige hjertearytmier.
      • Ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende BP over 150 mm Hg systolisk eller 100 mm Hg diastolisk trods optimal antihypertensiv behandling.
      • Slagtilfælde (inklusive TIA), myokardieinfarkt eller anden iskæmisk hændelse eller tromboembolisk hændelse (f.eks. dyb venetrombose, lungeemboli) inden for 6 måneder før randomisering.

   2. Gastrointestinale (GI) lidelser, herunder dem, der er forbundet med en høj risiko for perforering eller fisteldannelse:

      - Tumorer, der invaderer mave-tarmkanalen, aktiv mavesår, inflammatorisk tarmsygdom, divertikulitis, cholecystitis, symptomatisk kolangitis eller blindtarmsbetændelse, akut pancreatitis eller akut obstruktion af bugspytkirtlen eller galdevejen eller obstruktion af maveudløbet.

      Abdominal fistel, gastrointestinal perforation, tarmobstruktion eller intraabdominal absces inden for 6 måneder før randomisering.

      Bemærk: Fuldstændig heling af en intraabdominal byld skal bekræftes før randomisering.

   3. Klinisk signifikant hæmaturi, hæmatemese eller hæmoptyse på mere end 0,5 teskefuld (2,5 ml) rødt blod eller anden historie med betydelig blødning (f.eks. lungeblødning) inden for 3 måneder før indskrivning.
   4. Kavitray-lungelæsioner eller dokumenterede endobronchiale læsioner
   5. Læsioner, der invaderer store pulmonale blodkar.

   6. Andre klinisk signifikante lidelser såsom:

      • Aktiv infektion, der kræver systemisk behandling, infektion med humant immundefektvirus (HIV) eller erhvervet immundefektsyndrom (AIDS)-relateret sygdom.
      • Alvorligt ikke-helende sår/ulcus/knoglebrud.
      • Malabsorptionssyndrom.
      • Moderat til svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh B eller C).
      • Historie om solid organtransplantation.
9. Større operation (f.eks. GI-operation, fjernelse eller biopsi af hjernemetastase) inden for 1 måned før IP-administration. Fuldstændig sårheling fra større operation eller mindre operation (f.eks. simpel excision, tandudtrækning) skal være sket 1 måned før IP-administration. Forsøgspersoner med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere operation er ikke kvalificerede.

10. Korrigeret QT-interval beregnet af Fridericia-formlen (QTcF) over 500 msek inden for 1 måned før randomisering (se afsnit 5.5.4 for Fridericia-formlen).

    Der skal udføres tre EKG'er. Hvis gennemsnittet af disse tre på hinanden følgende resultater for QTcF er eller/og under 500 msek, opfylder emnet berettigelse i denne henseende.

11. Drægtige eller ammende hunner.
12. Manglende evne til at sluge tabletter eller kapsler.
13. Tidligere identificeret allergi eller overfølsomhed over for komponenter i undersøgelsesbehandlingsformuleringerne.
14. Diagnose af en anden malignitet inden for 1 år før randomisering, bortset fra overfladiske hudkræftformer eller lokaliserede, lavgradige tumorer, der anses for at være helbredt og ikke behandlet med systemisk terapi.