Cabozantinib come terapia successiva a una terapia basata su checkpoint immunitario nel carcinoma a cellule renali

Criterio di inclusione:

1. Diagnosi istologica o citologica documentata di carcinoma renale avanzato con o senza componente a cellule chiare ad eccezione del carcinoma del dotto collettore
2. Malattia misurabile secondo RECIST 1.1, come determinato dallo sperimentatore.
3. Recupero al basale e/o al di sotto del grado 1 CTCAE v.5.0 da tossicità correlate a trattamenti precedenti, a meno che gli eventi avversi non siano clinicamente significativi e/o stabili con la terapia di supporto.
4. Età pari o superiore a diciotto anni il giorno del consenso.
5. Punteggio Karnofsky Performance Status (KPS) pari o/e superiore al 70%.
6. Adeguata funzionalità degli organi e del midollo, basata sul rispetto di tutti i seguenti criteri di laboratorio entro dieci giorni prima della randomizzazione:
7. In grado di comprendere e rispettare i requisiti del protocollo e deve aver firmato il documento di consenso informato.
8. I soggetti fertili sessualmente attivi e i loro partner devono accettare di utilizzare metodi di contraccezione accettati dal punto di vista medico (ad es. Metodi di barriera, inclusi preservativo maschile, preservativo femminile).
9. I soggetti di sesso femminile in età fertile non devono essere in stato di gravidanza allo screening. Le femmine in età fertile sono definite come femmine in premenopausa in grado di rimanere incinta (cioè, femmine che hanno avuto segni di mestruazioni negli ultimi 12 mesi, ad eccezione di quelle che hanno avuto una precedente isterectomia). Tuttavia, le donne che sono state amenorroiche per 12 o più mesi sono ancora considerate potenzialmente fertili se l'amenorrea è probabilmente dovuta a precedente chemioterapia, antiestrogeni, basso peso corporeo, soppressione ovarica o altri motivi.

10. Criteri specifici di coorte Coorte 1

    1. Deve aver ricevuto la combinazione di nivolumab e ipilimumab come trattamento sistemico di prima linea
    2. Soggetti che hanno manifestato progressione della malattia con la combinazione di nivolumab e ipilimumab o tossicità inaccettabili.

Coorte 2

1. Deve aver ricevuto la combinazione di pembrolizumab più axitinib, pembrolizumab più Lenvatinib o avelumab più axitinib come trattamento sistemico di prima linea
2. Soggetti che hanno manifestato progressione della malattia con inibitori PD-1/PD-L1 con combinazione VEGFR TKI o tossicità inaccettabili.

Coorte 3

1. Deve aver ricevuto VEGFR TKI (ad es. sunitinib, axitinib, pazopanib o sorafenib) come trattamento sistemico di prima linea e anticorpo sequenziale PD-1 o anticorpo PD-L1, ad es. Pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab, avelumab, durvalumab, PDR001.
2. Soggetti che hanno manifestato progressione della malattia con anticorpi PD-1 o PD-L1 di seconda linea o tossicità inaccettabili.

Criteri di esclusione:

1. Precedente trattamento con cabozantinib.
2. Trattati con qualsiasi altro medicinale sperimentale (IMP) negli ultimi 30 giorni prima dello screening
3. Per le coorti 1 e 2, coinvolgimento concomitante partecipazione a qualsiasi studio investigativo.
4. Per la coorte 3, partecipazione a cabozantinib rPMS durante lo studio
5. Radioterapia per metastasi ossee entro una settimana, qualsiasi altra radioterapia esterna entro due settimane prima della randomizzazione. I soggetti con complicazioni in corso clinicamente rilevanti da precedente radioterapia non sono ammissibili.
6. Metastasi cerebrali note o malattia epidurale craniale a meno che non siano adeguatamente trattate con radioterapia e/o chirurgia (inclusa la radiochirurgia) e stabili per almeno un mese prima della randomizzazione. I soggetti idonei devono essere neurologicamente asintomatici al momento dell'arruolamento.

7. Anticoagulazione concomitante a dosi terapeutiche con anticoagulanti orali (ad es. warfarin, trombina diretta e inibitori del fattore Xa) o inibitori piastrinici (ad es. clopidogrel).

   Nota: sono consentiti l'aspirina a basso dosaggio per la cardioprotezione (secondo le linee guida applicabili a livello locale), il warfarin a basso dosaggio (meno di 1 mg/die) e le eparine a basso peso molecolare (LMWH) a basso dosaggio. L'anticoagulazione con dosi terapeutiche di LMWH è consentita nei soggetti senza evidenza radiografica di metastasi cerebrali, che assumono una dose stabile di LMWH per almeno 12 settimane prima della randomizzazione e che non hanno avuto complicanze da un evento tromboembolico o dal regime anticoagulante.

8. Il soggetto ha una malattia intercorrente o recente incontrollata, significativa, incluse, ma non limitate a, le seguenti condizioni:

   1. Patologie cardiovascolari:

      • Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, gravi aritmie cardiache.
      • Ipertensione non controllata definita come pressione arteriosa sostenuta superiore a 150 mm Hg sistolica o 100 mm Hg diastolica nonostante un trattamento antipertensivo ottimale.
      • Ictus (incluso TIA), infarto del miocardio o altro evento ischemico o evento tromboembolico (p. es., trombosi venosa profonda, embolia polmonare) nei 6 mesi precedenti la randomizzazione.

   2. Disturbi gastrointestinali (GI), compresi quelli associati ad un alto rischio di perforazione o formazione di fistole:

      - Tumori che invadono il tratto gastrointestinale, ulcera peptica attiva, malattia infiammatoria intestinale, diverticolite, colecistite, colangite o appendicite sintomatica, pancreatite acuta o ostruzione acuta del dotto pancreatico o biliare o ostruzione dello sbocco gastrico.

      Fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ostruzione intestinale o ascesso intra-addominale entro 6 mesi prima della randomizzazione.

      Nota: la completa guarigione di un ascesso intra-addominale deve essere confermata prima della randomizzazione.

   3. Ematuria clinicamente significativa, ematemesi o emottisi superiore a 0,5 cucchiaini (2,5 ml) di sangue rosso o altra storia di sanguinamento significativo (p. es., emorragia polmonare) entro 3 mesi prima dell'arruolamento.
   4. Lesioni polmonari Cavitray o lesioni endobronchiali documentate
   5. Lesioni che invadono i principali vasi sanguigni polmonari.

   6. Altri disturbi clinicamente significativi come:

      • Infezione attiva che richiede un trattamento sistemico, infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o malattia correlata alla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).
      • Ferita grave/ulcera/frattura ossea che non guarisce.
      • Sindrome da malassorbimento.
      • Compromissione epatica da moderata a grave (Child-Pugh B o C).
      • Storia del trapianto di organi solidi.
9. Chirurgia maggiore (p. es., chirurgia gastrointestinale, rimozione o biopsia di metastasi cerebrali) entro 1 mese prima della somministrazione dell'IP. La completa guarigione della ferita da chirurgia maggiore o minore (p. es., semplice escissione, estrazione del dente) deve essersi verificata 1 mese prima della somministrazione dell'IP. I soggetti con complicazioni in corso clinicamente rilevanti da un precedente intervento chirurgico non sono ammissibili.

10. Intervallo QT corretto calcolato con la formula di Fridericia (QTcF) superiore a 500 msec entro 1 mese prima della randomizzazione (vedere la sezione 5.5.4 per la formula di Fridericia).

    Devono essere eseguiti tre ECG. Se la media di questi tre risultati consecutivi per QTcF è o/e inferiore a 500 msec, il soggetto soddisfa l'idoneità a questo riguardo.

11. Donne in gravidanza o in allattamento.
12. Incapacità di deglutire compresse o capsule.
13. Allergia o ipersensibilità precedentemente identificata ai componenti delle formulazioni del trattamento in studio.
14. - Diagnosi di un altro tumore maligno entro 1 anno prima della randomizzazione, ad eccezione dei tumori cutanei superficiali o dei tumori localizzati di basso grado ritenuti curati e non trattati con terapia sistemica.