Kabozantynib jako kolejna terapia terapii opartej na punkcie kontrolnym układu odpornościowego w raku nerkowokomórkowym

Kryteria przyjęcia:

1. Udokumentowane rozpoznanie histologiczne lub cytologiczne zaawansowanego raka nerki z komponentą jasnokomórkową lub bez, z wyjątkiem raka przewodów zbiorczych
2. Mierzalna choroba zgodnie z RECIST 1.1, zgodnie z ustaleniami badacza.
3. Powrót do stanu początkowego i/lub poniżej stopnia 1 CTCAE v.5.0 po toksyczności związanej z jakimkolwiek wcześniejszym leczeniem, chyba że zdarzenia niepożądane są klinicznie nieistotne i/lub stabilne w trakcie leczenia wspomagającego.
4. Wiek osiemnastu lat lub więcej w dniu wyrażenia zgody.
5. Wynik stanu sprawności Karnofsky'ego (KPS) wynoszący lub/i ponad 70%.
6. Odpowiednia czynność narządów i szpiku, w oparciu o spełnienie wszystkich poniższych kryteriów laboratoryjnych w ciągu dziesięciu dni przed randomizacją:
7. Zdolny do zrozumienia i przestrzegania wymagań protokołu oraz musi mieć podpisany dokument świadomej zgody.
8. Płodne osoby aktywne seksualnie i ich partnerzy muszą wyrazić zgodę na stosowanie medycznie akceptowanych metod antykoncepcji (np. metody barierowe, w tym prezerwatywy dla mężczyzn, prezerwatywy dla kobiet).
9. Kobiety w wieku rozrodczym nie mogą być w ciąży podczas badania przesiewowego. Kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako kobiety przed menopauzą zdolne do zajścia w ciążę (tj. kobiety, które miały jakiekolwiek objawy miesiączki w ciągu ostatnich 12 miesięcy, z wyjątkiem tych, które przeszły wcześniej histerektomię). Jednak kobiety, które nie miały miesiączki przez 12 lub więcej miesięcy, nadal są uważane za zdolne do zajścia w ciążę, jeśli brak miesiączki jest prawdopodobnie spowodowany wcześniejszą chemioterapią, antyestrogenami, niską masą ciała, supresją jajników lub innymi przyczynami.

10. Kryteria specyficzne dla kohorty Kohorta 1

    1. Musi otrzymywać połączenie niwolumabu i ipilimumabu jako leczenie ogólnoustrojowe pierwszego rzutu
    2. Pacjenci, u których wystąpiła progresja choroby w przypadku połączenia niwolumabu i ipilimumabu lub niedopuszczalna toksyczność.

Kohorta 2

1. Musi otrzymywać pembrolizumab z aksytynibem, pembrolizumab z lenwatynibem lub połączenie awelumabu z aksytynibem jako leczenie ogólnoustrojowe pierwszego rzutu
2. Pacjenci, u których wystąpiła progresja choroby po zastosowaniu inhibitorów PD-1/PD-L1 z kombinacją VEGFR TKI lub niedopuszczalna toksyczność.

Kohorta 3

1. Musi otrzymać TKI VEGFR (np. sunitynib, aksytynib, pazopanib lub sorafenib) jako leczenie ogólnoustrojowe pierwszego rzutu oraz sekwencyjne przeciwciało PD-1 lub przeciwciało PD-L1, np. pembrolizumab, niwolumab, atezolizumab, awelumab, durwalumab, PDR001.
2. Pacjenci, u których wystąpiła progresja choroby po drugiej linii przeciwciał przeciw PD-1 lub PD-L1 lub niedopuszczalna toksyczność.

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsze leczenie kabozantynibem.
2. Leczone jakimkolwiek innym badanym produktem leczniczym (IMP) w ciągu ostatnich 30 dni przed badaniem przesiewowym
3. Dla kohorty 1 i 2 równoczesny udział w jakimkolwiek badaniu badawczym.
4. Dla kohorty 3 udział w kabozantynibie rPMS podczas badania
5. Radioterapia przerzutów do kości w ciągu jednego tygodnia, jakakolwiek inna zewnętrzna radioterapia w ciągu dwóch tygodni przed randomizacją. Pacjenci z istotnymi klinicznie trwającymi powikłaniami wcześniejszej radioterapii nie kwalifikują się.
6. Znane przerzuty do mózgu lub choroba zewnątrzoponowa czaszki, o ile nie jest odpowiednio leczona radioterapią i/lub chirurgicznie (w tym radiochirurgią) i stabilna przez co najmniej jeden miesiąc przed randomizacją. Kwalifikujący się pacjenci muszą być bezobjawowi neurologicznie w momencie rejestracji.

7. Jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych w dawkach terapeutycznych z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (np. warfaryną, bezpośrednimi inhibitorami trombiny i czynnika Xa) lub inhibitorami płytek krwi (np. klopidogrel).

   Uwaga: Dozwolone jest stosowanie małej dawki aspiryny w celu ochrony serca (zgodnie z lokalnymi wytycznymi), małej dawki warfaryny (poniżej 1 mg/dobę) oraz małej dawki heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH). Antykoagulacja terapeutycznymi dawkami LMWH jest dozwolona u pacjentów bez radiograficznych dowodów na przerzuty do mózgu, którzy przyjmują stabilną dawkę LMWH przez co najmniej 12 tygodni przed randomizacją i u których nie wystąpiły powikłania incydentu zakrzepowo-zatorowego ani schemat leczenia przeciwzakrzepowego.

8. Uczestnik ma niekontrolowaną, istotną współistniejącą lub niedawno przebytą chorobę, w tym między innymi następujące stany:

   1. Zaburzenia sercowo-naczyniowe:

      • Objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, ciężkie zaburzenia rytmu serca.
      • Niekontrolowane nadciśnienie definiowane jako utrzymujące się ciśnienie skurczowe powyżej 150 mm Hg lub rozkurczowe 100 mm Hg pomimo optymalnego leczenia hipotensyjnego.
      • Udar (w tym TIA), zawał mięśnia sercowego lub inny incydent niedokrwienny lub incydent zakrzepowo-zatorowy (np. zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją.

   2. Zaburzenia żołądka i jelit, w tym związane z dużym ryzykiem perforacji lub powstania przetoki:

      - Nowotwory naciekające przewód pokarmowy, czynna choroba wrzodowa, nieswoiste zapalenie jelit, zapalenie uchyłków, zapalenie pęcherzyka żółciowego, objawowe zapalenie dróg żółciowych lub zapalenie wyrostka robaczkowego, ostre zapalenie trzustki lub ostra niedrożność przewodu trzustkowego lub dróg żółciowych lub niedrożność ujścia żołądka.

      Przetoka brzuszna, perforacja przewodu pokarmowego, niedrożność jelit lub ropień w jamie brzusznej w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją.

      Uwaga: Przed randomizacją należy potwierdzić całkowite wyleczenie ropnia w jamie brzusznej.

   3. Klinicznie istotny krwiomocz, krwawe wymioty lub krwioplucie powyżej 0,5 łyżeczki (2,5 ml) krwinek czerwonych lub inne znaczące krwawienia w wywiadzie (np. krwotok płucny) w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem.
   4. Zmiany Cavitray w płucach lub udokumentowane zmiany wewnątrzoskrzelowe
   5. Zmiany naciekające główne naczynia krwionośne płuc.

   6. Inne istotne klinicznie zaburzenia, takie jak:

      • Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego, infekcja ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub choroba związana z zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS).
      • Poważna niegojąca się rana/wrzód/złamanie kości.
      • Zespół złego wchłaniania.
      • Umiarkowana do ciężkiej niewydolność wątroby (klasa B lub C wg skali Childa-Pugha).
      • Historia transplantacji narządów miąższowych.
9. Poważna operacja (np. operacja przewodu pokarmowego, usunięcie lub biopsja przerzutów do mózgu) w ciągu 1 miesiąca przed podaniem IP. Całkowite wygojenie rany po dużym lub mniejszym zabiegu chirurgicznym (np. proste wycięcie, ekstrakcja zęba) musi nastąpić 1 miesiąc przed podaniem IP. Pacjenci z istotnymi klinicznie trwającymi powikłaniami po wcześniejszej operacji nie kwalifikują się.

10. Skorygowany odstęp QT obliczony za pomocą wzoru Fridericia (QTcF) powyżej 500 ms w ciągu 1 miesiąca przed randomizacją (patrz punkt 5.5.4 dotyczący wzoru Fridericia).

    Należy wykonać trzy EKG. Jeśli średnia z tych trzech kolejnych wyników dla QTcF wynosi lub/i jest mniejsza niż 500 ms, pacjent spełnia kryteria kwalifikacyjne w tym zakresie.

11. Samice w ciąży lub karmiące.
12. Niemożność połknięcia tabletek lub kapsułek.
13. Wcześniej stwierdzona alergia lub nadwrażliwość na składniki preparatów badanego leku.
14. Rozpoznanie innego nowotworu złośliwego w ciągu 1 roku przed randomizacją, z wyjątkiem powierzchownych raków skóry lub zlokalizowanych guzów o niskim stopniu złośliwości, uznanych za wyleczone i nieleczonych terapią systemową.