对门诊治疗的 COVID-19 患者每日摄入 0.5 L 氢分子饱和水 21 天的评估 (HYDRO COVID)

病理学知识的现状：

SARS-CoV-2 是一种名为 Covid-19（2019 年冠状病毒病）的新型传染性呼吸道疾病的病原体，其主要特征是潜在的严重和致命的肺损伤。 与这种病理相关的临床症状的严重性需要大约 20% 的患者住院，其中 5% 至 10% 将被送入重症监护室。 更严重的形式虽然主要见于 60 岁以上的人群，但也发生在较年轻的患者中，其中大多数患有合并症，例如高血压 (30%)、糖尿病 (17%) 或心血管疾病 (15%)。 这种感染引起的死亡率因系列而异，在 2% 到 14% 之间。 这种病理学最严重的病例开始于呼吸困难，呼吸困难在疾病的第 7 到第 10 天左右迅速恶化为急性呼吸窘迫综合征 (ARDS)，这需要患者在重症监护室进行机械通气。 并且是大多数死亡的罪魁祸首。 ARDS 是严重形式的 Sars-Cov-2 感染的一个活跃特征，与这种感染的死亡率直接相关。 临床放射学方面并不特定于 ARDS 的其他病因。 某些生物学参数表明细胞因子（主要是白细胞介素 IL-6、IL-8 和 IL-10）继发于主要在肺水平的巨噬细胞活化综合征的大量和突然释放。 这种细胞因子风暴与继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症相当，继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症发生在大约 4% 的败血症中，并且在 50% 的病例中伴有 ARDS。 这种炎症级联效应导致多核细胞和巨噬细胞的不受控制的流入和激活，以及氧源性自由基的过度产生。 这些反应性物质会破坏毛细血管肺泡膜，最初具有高渗透性，继而导致纤维化和成纤维细胞增殖。

几项旨在减少或控制这种免疫风暴的治疗试验正在进行中（抗 IL-6 抗体、抗 r IL6 抗体、皮质类固醇）。

研究的拟议策略、目的和新颖性：

有许多理论、临床前和临床论据表明，分子氢 (H2) 的给药可以通过 H2 的原始抗炎作用帮助避免细胞因子风暴。 这些论点证明了建议吸入 H2 的临床试验的启动是合理的（研究人员向法国卫生部 (ANSM) 提交了一份刚刚被 ANSM 接受的协议，规定在 Covid-19 患者中吸入 H2开始氧疗）。 正如将在下一节中描述的那样，吸入释放的 H2 明显多于摄入饱和 H2 的水。 然而，H2 的吸入涉及复杂的干预，在实践中只能被认为是晚期的，因为它只能为了住院患者的利益而实施，通常是在氧气治疗之外。

然而，支持 H2 在预防细胞因子风暴后果方面的潜在利益的论点特别适用于病理学的最开始：能够预防的不是后果，而是这场风暴的发生将是非常有用的，这意味着非常早的干预。 正是这种想法推动了这项临床试验。

研究人员的假设是，早期摄入富含氢气的水，通过其抗炎作用，可以在短期、中期和长期预防 Covid-19 的并发症。 研究人员没有发现任何证据表明任何临床研究提议探索这一原始途径，该途径不使用药物，而是作为膳食补充剂分类和销售的产品。

为了能够证明这种效果，最好针对并发症发生率高的人群。 因此，研究人员选择将年龄超过 60 岁或 18 至 59 岁且至少具有一种危险因素的患者作为目标，这些患者的并发症发生率约为 50%。 为了探索极早给予 H2 的效果，研究人员将把自己限制在病理学刚开始时的患者，症状不超过 5 天，实现 COVID-19 的鼻咽样本，或无症状的接触对象通过 RT-PCR 或抗原检测诊断为 COVID+，传染期不超过 10 天，并且可以留在家中，无需治疗或接受不需要氧气治疗的常规护理。 介入组的患者将通过摄入 2 x 250 mL 21 天来自我管理 H2，即每天 0.5 L 富含 H2 的水，他们将通过溶解 80 mg 镁金属片（由 DrinkHRW 提供）自行制造，加拿大不列颠哥伦比亚省）：在我们看来，这是最简单、最容易在家中实施自我管理的方法。 对照组中的患者将接受含有相同剂量镁的泡腾安慰剂片剂，但以离子形式存在，无法在与水接触时产生氢气。

主要终点将是一个综合终点，结合症状恶化（呼吸困难和疲劳）、02、住院和 PCR COVID-19 + 诊断后 12 至 14 天内发生的死亡。

关于协议所提供的探索的当前知识：

分子氢 (H2) 通过抑制活性氧的细胞作用，作用于导致细胞因子风暴的复杂炎症级联的最终路径。

尽管文献报道的第一个关于氢气保护作用的研究可以追溯到 20 世纪 70 年代，但真正构成众多实验工作起点的是分子氢气在大鼠脑梗塞模型中的治疗作用的实验研究在动物和人类中。 该研究表明，吸入空气中富氢 (2-4%) 可显着减少大鼠实验性脑缺血引起的坏死体积。 作者的解释是，分子氢的保护作用是由于抗氧化作用与其还原特性及其容易扩散通过细胞膜的能力有关。 然而，其他研究很快表明，单靠氢气的抗氧化和抗自由基特性不足以解释氢气的抗炎和抗细胞凋亡作用。 因此，一项研究表明，氢能抑制炎症的细胞内信号通路，而不涉及抗自由基作用。

此外，吸入氢气（2.9%）也会限制肥大细胞的活化。 最后，一项研究表明，在小鼠全身性炎症模型中，两次吸入含 2% 氢气的混合气体，每次 60 分钟，可以限制多个器官的损伤和死亡率。 同一作者已经表明，吸入氢气可以恢复 PaO2 / FiO2 比率，这在盲肠结扎脓毒症小鼠模型和脂多糖 (LPS) 诱导的肺病模型中均是如此。 鉴于文献中的当前数据，分子氢治疗的应用可以通过捕获羟基自由基和过氧亚硝酸盐，在过度炎症的情况下触发许多潜在的保护机制，例如脓毒症和很可能是 Covid-19，通过调节细胞内转导级联反应和改变某些基因的表达来限制炎症反应。 最近的一份出版物在 Covid-19 的案例中证实并明确了这一点。

几种给药途径已用于氢气，它们已在临床中广泛实施。 如今，无论是在动物身上还是在人体临床试验中，最广泛使用的方法是摄入富含氢气的饮用水和吸入含氢量高达 4% 的气体混合物。 吸入途径允许施用比摄入富含氢气的水更大量的氢气。 事实上，正如 Ohta 报告的那样，吸入可以在液体隔室中永久保持高浓度的 H2，而在摄入富含 H2 的水后不到一个小时，生物体中分子氢的浓度就会恢复到基线水平.

可以通过多种方式制备富含 H2 的水，消费者可以在“大众”产品（不包括健康产品）的范围内使用它，这些产品被视为健康产品或食品补充剂。 法国市场上有多种带有 CE 标志的电解水设备，感兴趣的消费者可以在家中轻松使用它们（例如，参见 http://www.alkavoda.com/product/hydrogen- 水发生器/或 https://www.lifeionizers.com/products/alkaline-water-ionizers/）。 氢化水也可以通过电解在工业上生产，并以柔性铝袋的形式分发（参见示例 https://susosuwater.com/products/packages）。 最后，消费者可以通过将一片镁金属溶解在杯子中来自己生产氢化水（例如，参见 https://drinkhrw.com/， 这将为我们提供 80 毫克的镁金属片）。 根据 Mg + 2H2O -> Mg (OH) 2 + H2 的反应，Mg 金属会自发地与水发生反应。 最后一种方法允许氢过饱和约 10 分钟，然后 H2 浓度恢复到饱和极限 (800 微摩尔/升)，此后半衰期为一小时。 因此，研究人员建议患者每天两次将一片镁片溶解在 250 mL 水中，并在溶解该片剂后立即饮用尽可能多的水（理想情况下至少 200 mL）（大约 90 mL/s），并且尽快休息，同时保持在患者认为舒适的摄入量范围内。

大量临床前和临床研究均未证明使用氢气有任何副作用。 一些研究甚至对含有 49% H2 的高压气体混合物 (60 巴) 进行了研究，这相当于吸入比在大气压下吸入含 4% H2 的混合物要多得多的 H2，因此甚至比吸入更多通过摄入给药（这是在深潜实验期间，该混合物用于预防减压病和动脉血栓。 https://clinicaltrials.gov/ 上有 20 项涉及吸入或摄入氢气的临床试验的痕迹，但全球范围内有更多，因为这方面的研究在日本更为活跃，并未列出所有试验在这个网站上，最近在中国，已经启动了两项关于通过原始方法在 Covid-19 中吸入 H2 的益处的试验，其中一项仍在进行中。 第一份出版物强调了吸入含 66% H2 的混合物对 Covid 并发症的保护作用。 关于摄入富含 H2 的水，Ohta 列举了许多临床试验。 研究人员自己进行了文献回顾，发现共有 410 名患者参与了涉及摄入富含 H2 的水的临床试验。 在方法与研究人员正在考虑的方法相似的近期试验中，研究人员注意到日本的一项双盲随机试验包括 178 名帕金森氏病患者，干预组的患者接受 1 L H2 饱和水 48 周：没有发现副作用。 最后，请注意最近的小型评论，该评论得出的结论是摄入过饱和氢气（也含有瓜氨酸）的水可能对 COVID-19 感兴趣。

最后，应该指出的是，FDA 已经发布了一份说明，将富氢水归类为 GRAS（通常被认为是安全的），请参阅 http://www.rexresearch.com/bghealth/ucm409796.pdf 并且更具体地发布了一份说明接受由 DrinkHRW 设计为“新膳食成分”的药片，指定了研究人员将在该项目中实施的使用条件。

自从在中国发现第一例 Covid-19 病例以来，已采取不同的策略通过抗氧化方法来抑制患者的炎症反应。 在这方面，至少进行了三项试点研究 [https://www.cebm.net/covid-19/registered-trials-and-analysis/] 和一项多中心临床研究 [https://clinicaltrials.gov/ct2/show / NCT04336462? Cond = hydrogen + covid + 19 & draw = 2 & rank = 1] 已于 2020 年 1 月在中国推出，利用分子氢的还原特性。 这些研究的初步结果非常令人鼓舞，以至于中国卫生当局已将氢气疗法纳入中度 Covid-19 住院患者管理指南 [新型冠状病毒肺炎的诊断和治疗方案（试行） 7)、国家卫生健康委员会和国家中医药管理局。 2020 年 3 月 3 日]。