Evaluering af det daglige indtag af 0,5 l vand mættet med molekylært hydrogen i 21 dage hos COVID-19-patienter behandlet i ambulant behandling (HYDRO COVID)

NUVÆRENDE STAND AF VIDEN OM PATOLOGI:

SARS-CoV-2 er årsagen til en ny smitsom luftvejssygdom kaldet Covid-19 (til CoronaVirus Disease 2019), som primært er karakteriseret ved potentielt alvorlige og dødelige lungeskader. Alvoren af ​​de kliniske tegn forbundet med denne patologi kræver hospitalsindlæggelse af cirka 20 % af patienterne, hvoraf 5 til 10 % vil blive indlagt på intensiv. De mere alvorlige former, selvom de hovedsageligt ses hos personer over 60 år, forekommer også hos yngre patienter, hvoraf de fleste er ramt af komorbiditeter såsom hypertension (30 %), diabetes (17 %) eller kardiovaskulære patologier (15 %). Dødeligheden på grund af denne infektion varierer alt efter serien mellem 2 og 14 %. De mest alvorlige tilfælde af denne patologi begynder med dyspnø, som hurtigt forværres omkring den 7. til 10. dag af sygdommen til akut respiratorisk distresssyndrom (ARDS), som kræver, at patienten ventileres mekanisk på intensivafdelingen. og er ansvarlig for størstedelen af ​​dødsfaldene. ARDS er et aktivt træk ved alvorlige former for Sars-Cov-2-infektion, direkte forbundet med dødeligheden af ​​denne infektion. Det klinisk-radiologiske aspekt er ikke specifikt for andre ætiologier af ARDS. Visse biologiske parametre tyder på en massiv og pludselig frigivelse af cytokiner (interleukinerne IL-6, IL-8 og IL-10 hovedsageligt) sekundært til et syndrom med makrofagaktivering hovedsageligt på pulmonalt niveau. Denne cytokinstorm er sammenlignelig med den for sekundær hæmofagocytisk lymfohistiocytose, som forekommer i ca. 4 % af sepsis og i 50 % af tilfældene ledsages af ARDS. Virkningen af ​​denne inflammatoriske kaskade fører til en ukontrolleret tilstrømning og aktivering af polynukleære og makrofagiske celler med hyperproduktion af oxygen-afledte frie radikaler. Disse reaktive arter vil beskadige den kapillære alveolære membran med initialt hyperpermeabilitet og sekundært med fibrose og fibroblastproliferation.

Adskillige terapeutiske forsøg med det formål at reducere eller kontrollere denne immunstorm er i gang (anti-IL-6 antistoffer, anti-r IL6 antistoffer, kortikosteroider).

FORESLÅET STRATEGI, FORMÅL OG NYHED MED UNDERSØGELSEN:

Der er mange teoretiske, prækliniske og kliniske argumenter, der tyder på, at administration af molekylært hydrogen (H2) ved den oprindelige antiinflammatoriske effekt af H2 kunne være med til at undgå cytokinstormen. Disse argumenter retfærdiggjorde lanceringen af ​​kliniske forsøg, der foreslog inhalation af H2 (efterforskerne indsendte til det franske sundhedsministerium (ANSM) en protokol, som netop er blevet accepteret af ANSM, der sørger for inhalation af H2 hos patienter med Covid-19 kl. starten af ​​iltbehandling). Som det vil blive beskrevet i næste afsnit, afgiver inhalation væsentligt mere H2 end indtagelse af vand mættet med H2. Indåndingen af ​​H2 involverer dog et komplekst indgreb, som i praksis først kan anses for sent, da det kun kan gennemføres til gavn for indlagte patienter, typisk udover iltbehandling.

Argumenterne for H2's potentielle interesse i at forhindre konsekvenserne af cytokinstormen gælder dog især i begyndelsen af ​​patologien: det ville være meget nyttigt at kunne forhindre ikke konsekvenserne, men forekomsten af ​​denne storm. , hvilket ville indebære en meget tidlig indsats. Det er denne tankegang, der motiverer dette kliniske forsøg.

Efterforskernes hypotese er, at den tidlige indtagelse af vand beriget med H2, gennem dets anti-inflammatoriske effekt, kan forhindre komplikationerne af Covid-19 på kort, mellemlang og lang sigt. Efterforskerne har ikke fundet beviser for nogen klinisk undersøgelse, der foreslår at udforske denne originale rute, som ikke bruger et lægemiddel, men et produkt klassificeret og markedsført som et kosttilskud.

For at kunne påvise denne effekt er det at foretrække at henvende sig til en population, hvor forekomsten af ​​komplikationer er høj. Efterforskerne har derfor valgt at målrette patienter over 60 eller 18 til 59 år med mindst én risikofaktor, hvor komplikationsraten er i størrelsesordenen 50 %. For at udforske effekten af ​​en meget tidlig administration af H2, vil efterforskerne begrænse sig til patienter i begyndelsen af ​​patologien, symptomatisk i højst 5 dage med realiseringen af ​​en nasopharyngeal prøve for COVID-19 eller asymptomatiske kontaktpersoner diagnosticeret med COVID+ ved RT-PCR eller antigentest, smitten daterer ikke mere end 10 dage, og som kan forblive hjemme, uden behandling eller med rutinemæssig behandling, der ikke kræver iltbehandling. Patienterne i interventionsarmen vil selv administrere H2 ved at indtage 2 x 250 ml i 21 dage, dvs. 0,5 L vand beriget med H2 om dagen, som de selv fremstiller ved at opløse 80 mg tabletter af Mg metal (leveret af DrinkHRW) , British Columbia, Canada): dette var den metode, der forekom os at være den enkleste og nemmeste at implementere til selvadministration derhjemme. Patienter i kontrolgruppen vil modtage en brusende placebotablet indeholdende den samme dosis Mg, men i ionisk form, ude af stand til at danne H2 ved kontakt med vand.

Det primære endepunkt vil være et sammensat endepunkt, der kombinerer forværring af symptomer (dyspnø og træthed), påføring 02, hospitalsindlæggelser og dødsfald inden for 12 til 14 dage efter en PCR COVID-19+ diagnose.

NUVÆRENDE VIDEN OM DE UNDERSØGELSER, DER ER FORESLÅET AF PROTOKOLLEN:

Molekylært hydrogen (H2) virker på den sidste vej af den komplekse inflammatoriske kaskade, der fører til cytokinstormen, ved at hæmme den cellulære virkning af reaktive oxygenarter.

Selvom den første undersøgelse af de beskyttende virkninger af brint rapporteret i litteraturen går tilbage til 1970'erne, er det en eksperimentel undersøgelse af de terapeutiske virkninger af molekylært brint i en model af hjerneinfarkt hos rotter, som virkelig udgjorde udgangspunktet for adskillige eksperimentelle værker hos dyr og mennesker. Denne undersøgelse viste, at brintberigelse (2-4%) af indåndet luft reducerer mængden af ​​nekrose som følge af eksperimentel cerebral iskæmi hos rotter signifikant. Forfatternes fortolkning var, at den beskyttende virkning af molekylært brint skyldtes en antioxidantvirkning forbundet med dets reducerende egenskaber og dets evne til let at diffundere gennem cellemembraner. Andre undersøgelser viste dog hurtigt, at brints antioxidant- og anti-fri radikal egenskaber alene ikke er tilstrækkelige til at forklare de antiinflammatoriske og anti-apoptotiske virkninger af hydrogenadministration. En undersøgelse har således vist, at brint hæmmer de intracellulære signalveje af inflammation uden at involvere anti-fri radikal-effekter.

Derudover begrænser indånding af brint (2,9%) også aktiveringen af ​​mastceller. Endelig viste en undersøgelse, at to 60-minutters sessioner med inhalation af en gasblanding indeholdende 2% brint gjorde det muligt at begrænse læsioner og dødelighed af flere organer i en model for generaliseret inflammation hos mus. De samme forfattere har vist, at inhalation af hydrogen genopretter PaO2/FiO2-forholdet, både i en musemodel af sepsis ved cecal ligering og i en model for lungesygdom induceret af lipopolysaccharider (LPS). I lyset af de nuværende data i litteraturen gør anvendelsen af ​​en behandling med molekylær brint det muligt at udløse mange potentielt beskyttende mekanismer i en hyperinflammatorisk sammenhæng, såsom sepsis og meget sandsynligt Covid-19, ved at fange hydroxylradikaler og peroxynitrit, ved at begrænsning af inflammatoriske reaktioner ved at modulere intracellulære transduktionskaskader og ved at modificere ekspressionen af ​​visse gener. Dette er blevet bekræftet og specificeret i tilfældet med Covid-19 af en meget nylig publikation.

Flere administrationsveje er blevet brugt til brint, de er blevet implementeret i vid udstrækning i klinikken. De mest udbredte i dag, både hos dyr og i kliniske forsøg med mennesker, er indtagelse af drikkevand beriget med brint og indånding af en gasblanding indeholdende op til 4 % brint. Inhalationsvejen giver mulighed for administration af meget større mængder H2 end indtagelse af H2-beriget vand. Faktisk, som Ohta rapporterer, gør inhalation det muligt permanent at opretholde en høj koncentration af H2 i væskerummene, hvorimod mindre end en time efter indtagelse af vand beriget med H2, koncentrationen i organismen af ​​molekylært brint vender tilbage til sin baseline. .

Tilberedning af vand beriget med H2 kan ske på flere måder, og forbrugerne har adgang til det i forbindelse med "almen offentlige" produkter, undtagen sundhedsprodukter, betragtet som velværeprodukter eller som kosttilskud. Flere CE-mærkede vandelektrolyseapparater er tilgængelige på det franske marked, de kan nemt implementeres derhjemme af interesserede forbrugere (se f.eks. http://www.alkavoda.com/product/hydrogen- vandgenerator / eller https://www.lifeionizers.com/products/alkaline-water-ionizers/). Hydrogeneret vand kan også fremstilles industrielt ved elektrolyse, og distribueres i form af fleksible aluminiumsposer (se f.eks. https://susosuwater.com/products/packages). Endelig kan forbrugeren selv producere sit hydrogenerede vand ved at opløse en tablet af magnesiummetal i en kop (se f.eks. https://drinkhrw.com/, som vil give os 80 mg tabletter af Mg metal). Mg metal reagerer spontant med vand, ifølge reaktionen Mg + 2H20 -> Mg (OH) 2 + H2. Denne sidste tilgang gør det muligt at have en hydrogenovermætning i omkring 10 minutter, hvorefter H2-koncentrationen vender tilbage til mætningsgrænsen (800 mikromol / L), med en halveringstid på en time derefter. Efterforskerne vil derfor anbefale, at patienten opløser en Mg-tablet i 250 mL vand to gange dagligt for at drikke så meget vand som muligt (ideelt set mindst 200 mL) umiddelbart efter opløsning af denne tablet (ca. 90 mL/s). hvile så hurtigt som muligt, mens du forbliver inden for grænserne af en indtagelse, som patienten anser for behagelig.

Ingen bivirkninger ved administration af H2 kunne påvises af de talrige prækliniske og kliniske undersøgelser. Nogle undersøgelser er endda udført med højtryksgasblandinger (60 bar) indeholdende 49 % H2, hvilket svarer til en betydelig større administration af H2 end indånding af blandinger med 4 % H2 ved atmosfærisk tryk, og derfor endda mere end hvad der kan indgivet ved indtagelse (dette var under dybe dykkerforsøg, blandingen blev brugt til at forhindre trykfaldssyge og arterielle tromber. Der er spor på https://clinicaltrials.gov/ af 20 kliniske forsøg, der involverer inhalation eller indtagelse af brint, men der er flere globalt, da forskning på dette område er meget mere aktiv i Japan, og ikke alle forsøgene er opført på listen. på denne side, og for nylig i Kina, hvor to forsøg med fordelen ved inhalation af H2 i Covid-19 ved en original metode er blevet lanceret, hvoraf det ene stadig er i gang. En første publikation fremhæver den beskyttende effekt mod komplikationerne af Covid ved at inhalere en blanding indeholdende 66 % H2. Med hensyn til indtagelse af vand beriget med H2, opregner Ohta adskillige kliniske forsøg. Efterforskerne gennemførte selv en litteraturgennemgang, som fandt i alt 410 patienter inkluderet i kliniske forsøg, der involverede indtagelse af vand beriget med H2. Blandt de nylige forsøg, hvis metodologi ligner den, som efterforskerne overvejer, bemærker efterforskerne et japansk dobbeltblindt randomiseret forsøg med 178 patienter med Parkinsons sygdom, patienter i interventionsarmen modtog 1 L H2-mættet vand i 48 uger: ingen bivirkninger er blevet noteret. Bemærk endelig den nylige mini-gennemgang, som konkluderer, at indtagelse af vand overmættet med H2 (og også indeholder citrullin) er af potentiel interesse i COVID-19.

Endelig skal det bemærkes, at FDA har offentliggjort en note, der klassificerer hydrogenberiget vand som GRAS (Generally Regarded As Safe), se http://www.rexresearch.com/bghealth/ucm409796.pdf og mere specifikt offentliggjort en note, der accepterer tabletterne designet af DrinkHRW som "New Dietary Ingredient", der specificerer de brugsbetingelser, som efterforskerne vil implementere i dette projekt.

Siden opdagelsen af ​​de første tilfælde af Covid-19 i Kina, er forskellige strategier blevet vedtaget for at begrænse patienternes inflammatoriske reaktion gennem antioxidanttilgange. I denne sammenhæng mindst tre pilotundersøgelser [https://www.cebm.net/covid-19/registered-trials-and-analysis/] og et multicenter klinisk studie [https://clinicaltrials.gov/ct2/show / NCT04336462? Cond = brint + covid + 19 & draw = 2 & rank = 1] er blevet lanceret i Kina siden januar 2020 ved at bruge de reducerende egenskaber af molekylært brint. De første resultater af disse undersøgelser har været meget opmuntrende, i en sådan grad, at de kinesiske sundhedsmyndigheder har inkluderet brintbehandling i retningslinjerne for håndtering af patienter indlagt med moderat Covid-19 [Diagnose og behandlingsprotokol for ny coronavirus-lungebetændelse (forsøgsversion 7), National Health Commission & State Administration of Traditional Chinese Medicine. 3. marts 2020].