Evaluatie van de dagelijkse inname van 0,5 liter water verzadigd met moleculaire waterstof gedurende 21 dagen bij COVID-19-patiënten behandeld in ambulante zorg (HYDRO COVID)

HUIDIGE KENNISSTAND OVER PATHOLOGIE:

SARS-CoV-2 is de veroorzaker van een nieuwe besmettelijke luchtwegaandoening genaamd Covid-19 (voor CoronaVirus Disease 2019) die voornamelijk wordt gekenmerkt door mogelijk ernstige en dodelijke longschade. De ernst van de klinische symptomen die met deze pathologie gepaard gaan, vereist ziekenhuisopname van ongeveer 20% van de patiënten, waarvan 5 tot 10% op de intensive care. De meer ernstige vormen, hoewel ze vooral worden gezien bij mensen ouder dan 60 jaar, komen ook voor bij jongere patiënten, van wie de meesten lijden aan comorbiditeiten zoals hypertensie (30%), diabetes (17%) of cardiovasculaire pathologieën (15%). De mortaliteit als gevolg van deze infectie varieert volgens de reeks tussen 2 en 14%. De ernstigste gevallen van deze pathologie beginnen met kortademigheid, die snel verergert rond de 7e tot 10e dag van de ziekte tot Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS), waarbij de patiënt mechanisch moet worden beademd op de intensive care-afdeling. en is verantwoordelijk voor de meeste sterfgevallen. ARDS is een actief kenmerk van ernstige vormen van Sars-Cov-2-infectie, direct gekoppeld aan de mortaliteit van deze infectie. Het klinisch-radiologische aspect is niet specifiek voor andere etiologieën van ARDS. Bepaalde biologische parameters suggereren een massale en plotselinge afgifte van cytokinen (voornamelijk interleukinen IL-6, IL-8 en IL-10) secundair aan een syndroom van macrofaagactivering, voornamelijk op longniveau. Deze cytokinestorm is vergelijkbaar met die van secundaire hemofagocytaire lymfohistiocytose die optreedt bij ongeveer 4% van de sepsis en in 50% van de gevallen gepaard gaat met ARDS. Het effect van deze inflammatoire cascade leidt tot een ongecontroleerde instroom en activering van polynucleaire en macrofagische cellen met hyperproductie van van zuurstof afgeleide vrije radicalen. Deze reactieve soorten zullen het capillaire alveolaire membraan beschadigen met aanvankelijk hyperpermeabiliteit en secundair met fibrose en fibroblastproliferatie.

Er zijn verschillende therapeutische onderzoeken gaande om deze immuunstorm te verminderen of te beheersen (anti-IL-6-antilichamen, anti-r IL6-antilichamen, corticosteroïden).

VOORGESTELDE STRATEGIE, DOEL EN NIEUWIGHEID VAN DE STUDIE:

Er zijn veel theoretische, preklinische en klinische argumenten die suggereren dat de toediening van moleculaire waterstof (H2) door het oorspronkelijke ontstekingsremmende effect van H2 zou kunnen helpen om de cytokinestorm te vermijden. Deze argumenten rechtvaardigden de lancering van klinische proeven die de inademing van H2 voorstelden (de onderzoekers dienden bij het Franse ministerie van Volksgezondheid (ANSM) een protocol in, dat zojuist door de ANSM is aanvaard, dat voorziet in de inademing van H2 bij patiënten Covid-19 op de start van zuurstoftherapie). Zoals in het volgende gedeelte zal worden beschreven, levert inademing aanzienlijk meer H2 op dan inname van met H2 verzadigd water. Het inademen van H2 is echter een complexe ingreep, die in de praktijk pas als laat kan worden beschouwd, aangezien het alleen ten behoeve van gehospitaliseerde patiënten kan worden uitgevoerd, doorgaans naast zuurstoftherapie.

De argumenten voor het potentiële belang van H2 bij het voorkomen van de gevolgen van de cytokinestorm zijn echter vooral van toepassing helemaal aan het begin van de pathologie: het zou erg nuttig zijn om niet de gevolgen, maar het optreden van deze storm te voorkomen. , wat een zeer vroege interventie zou impliceren. Het is dit denken dat deze klinische proef motiveert.

De hypothese van de onderzoekers is dat de vroege inname van water verrijkt met H2, door zijn ontstekingsremmende werking, de complicaties van Covid-19 op korte, middellange en lange termijn zou kunnen voorkomen. De onderzoekers hebben geen bewijs gevonden van enige klinische studie die voorstelt om deze oorspronkelijke route te verkennen, waarbij geen medicijn wordt gebruikt, maar een product dat is geclassificeerd en op de markt wordt gebracht als voedingssupplement.

Om dit effect aan te kunnen tonen verdient het de voorkeur om een ​​populatie aan te spreken waarin de prevalentie van complicaties hoog is. De onderzoekers hebben er daarom voor gekozen om zich te richten op patiënten ouder dan 60 of 18 tot 59 jaar oud met ten minste één risicofactor, bij wie het complicatiepercentage in de orde van grootte van 50% ligt. Om het effect van een zeer vroege toediening van H2 te onderzoeken, zullen de onderzoekers zich beperken tot patiënten aan het begin van de pathologie, symptomatisch gedurende niet meer dan 5 dagen met de realisatie van een nasofaryngeaal monster voor COVID-19, of asymptomatische contactpersonen gediagnosticeerd met COVID + door RT-PCR of antigeentest, de besmetting dateert van niet meer dan 10 dagen, en die thuis mag blijven, zonder behandeling of met routinematige zorg die geen zuurstoftherapie nodig heeft. De patiënten in de interventionele arm zullen zelf H2 toedienen door gedurende 21 dagen 2 x 250 ml in te nemen, d.w.z. 0,5 L water verrijkt met H2 per dag, dat ze zelf zullen aanmaken door 80 mg tabletten Mg-metaal op te lossen (geleverd door DrinkHRW , British Columbia, Canada): dit was de methode die ons het eenvoudigst en gemakkelijkst toe te passen leek voor zelftoediening thuis. Patiënten in de controlegroep krijgen een placebo-bruistablet met dezelfde dosis Mg, maar in ionische vorm, die geen H2 kan genereren bij contact met water.

Het primaire eindpunt zal een samengesteld eindpunt zijn dat verergering van de symptomen (kortademigheid en vermoeidheid), het krijgen van 02, ziekenhuisopnames en overlijden binnen 12 tot 14 dagen na een PCR COVID-19+-diagnose combineert.

ACTUELE KENNIS OVER DE IN HET PROTOCOL VERMELDE VERKENNING:

Moleculaire waterstof (H2) werkt op het laatste pad van de complexe ontstekingscascade die leidt tot de cytokinestorm, door de cellulaire werking van reactieve zuurstofspecies te remmen.

Hoewel het eerste onderzoek naar de beschermende effecten van waterstof dat in de literatuur wordt gerapporteerd dateert uit de jaren 70, is het een experimenteel onderzoek naar de therapeutische effecten van moleculaire waterstof in een model van herseninfarct bij ratten dat echt het startpunt vormde voor tal van experimentele werken. bij dieren en mensen. Deze studie toonde aan dat waterstofverrijking (2-4%) van ingeademde lucht het volume van necrose als gevolg van experimentele cerebrale ischemie bij ratten aanzienlijk vermindert. De interpretatie van de auteurs was dat het beschermende effect van moleculaire waterstof te danken was aan een antioxiderende werking die verband houdt met zijn reducerende eigenschappen en zijn vermogen om gemakkelijk door celmembranen te diffunderen. Andere onderzoeken toonden echter al snel aan dat de antioxiderende en anti-vrije radicalen eigenschappen van waterstof alleen niet voldoende zijn om de ontstekingsremmende en anti-apoptotische effecten van waterstoftoediening te verklaren. Zo heeft een studie aangetoond dat waterstof de intracellulaire signaalroutes van ontsteking remt zonder anti-vrije radicalen effecten.

Daarnaast beperkt het inademen van waterstof (2,9%) ook de activatie van mestcellen. Ten slotte toonde een studie aan dat twee inhalatiesessies van 60 minuten van een gasmengsel met 2% waterstof het mogelijk maakten om laesies en mortaliteit van meerdere organen te beperken in een model van gegeneraliseerde ontsteking bij muizen. Dezelfde auteurs hebben aangetoond dat inademing van waterstof de PaO2/FiO2-verhouding herstelt, zowel in een muismodel van sepsis door cecale ligatie als in een model van longziekte geïnduceerd door lipopolysacchariden (LPS). Gezien de huidige gegevens in de literatuur, maakt de toepassing van een behandeling met moleculaire waterstof het mogelijk om veel potentieel beschermende mechanismen in een hyperinflammatoire context te triggeren, zoals sepsis en zeer waarschijnlijk Covid-19, door hydroxylradicalen en peroxynitriet te vangen, door het beperken van ontstekingsreacties door intracellulaire transductiecascades te moduleren en door de expressie van bepaalde genen te wijzigen. Dit is bevestigd en gespecificeerd in het geval van Covid-19 door een zeer recente publicatie.

Er zijn verschillende toedieningsroutes gebruikt voor waterstof, ze zijn op grote schaal geïmplementeerd in de kliniek. De meest gebruikte tegenwoordig, zowel bij dieren als in klinische proeven bij mensen, zijn de inname van met waterstof verrijkt drinkwater en de inademing van een gasmengsel dat tot 4% waterstof bevat. De inhalatieroute maakt de toediening van veel grotere hoeveelheden H2 mogelijk dan de inname van met H2 verrijkt water. Zoals Ohta meldt, maakt inademing het in feite mogelijk om permanent een hoge concentratie H2 in de vloeistofcompartimenten te handhaven, terwijl minder dan een uur na inname van met H2 verrijkt water de concentratie van moleculaire waterstof in het organisme terugkeert naar de basislijn. .

De bereiding van met H2 verrijkt water kan op verschillende manieren gebeuren en de consument heeft er toegang toe in de context van producten voor het "grote publiek", met uitzondering van gezondheidsproducten, die worden beschouwd als welzijnsproducten of als voedingssupplementen. Er zijn meerdere CE-gemarkeerde waterelektrolyseapparaten beschikbaar op de Franse markt, ze kunnen eenvoudig thuis worden geïmplementeerd door geïnteresseerde consumenten (zie bijvoorbeeld http://www.alkavoda.com/product/hydrogen- water-generator / of https://www.lifeionizers.com/products/alkaline-water-ionizers/). Gehydrogeneerd water kan ook industrieel worden geproduceerd door elektrolyse en worden gedistribueerd in de vorm van flexibele aluminium zakken (zie bijvoorbeeld https://susosuwater.com/products/packages). Tot slot kan de consument zelf zijn gehydrogeneerd water produceren, door een tablet magnesiummetaal op te lossen in een kopje (zie bijvoorbeeld https://drinkhrw.com/, die ons zal voorzien van de 80 mg-tabletten van Mg-metaal). Mg-metaal reageert spontaan met water, volgens de reactie Mg + 2H20 -> Mg (OH) 2 + H2. Deze laatste benadering maakt het mogelijk om gedurende ongeveer 10 minuten een waterstofoververzadiging te hebben, waarna de H2-concentratie terugkeert naar de verzadigingslimiet (800 micromol / L), met daarna een halfwaardetijd van een uur. De onderzoekers zullen daarom aanbevelen dat de patiënt twee keer per dag één Mg-tablet oplost in 250 ml water, direct na het oplossen van deze tablet zoveel mogelijk water drinkt (idealiter minimaal 200 ml) en de rust zo snel mogelijk, terwijl u binnen de grenzen blijft van een inname die door de patiënt als comfortabel wordt beschouwd.

Door de talrijke preklinische en klinische onderzoeken konden geen bijwerkingen van de toediening van H2 worden aangetoond. Er zijn zelfs studies uitgevoerd met gasmengsels onder hoge druk (60 bar) die 49% H2 bevatten, wat overeenkomt met een aanzienlijk grotere toediening van H2 dan het inademen van mengsels met 4% H2 bij atmosferische druk, en dus zelfs meer dan wat kan worden toegediend door inslikken (dit was tijdens diepduikexperimenten, het mengsel werd gebruikt om decompressieziekte en arteriële trombi te voorkomen. Er zijn sporen op https://clinicaltrials.gov/ van 20 klinische onderzoeken met inhalatie of inname van waterstof, maar er zijn er wereldwijd meer, aangezien onderzoek op dit gebied veel actiever is in Japan, waarvan niet alle onderzoeken worden vermeld op deze site, en meer recentelijk in China, waar twee onderzoeken zijn gestart naar het voordeel van inademing van H2 in Covid-19 via een originele methode, waarvan er één nog aan de gang is. Een eerste publicatie benadrukt het beschermende effect tegen de complicaties van Covid door het inademen van een mengsel dat 66% H2 bevat. Wat betreft de inname van water verrijkt met H2, somt Ohta talrijke klinische onderzoeken op. De onderzoekers voerden zelf een literatuuronderzoek uit, waaruit bleek dat in totaal 410 patiënten deelnamen aan klinische onderzoeken met de inname van water verrijkt met H2. Onder de recente onderzoeken waarvan de methodologie vergelijkbaar is met die welke de onderzoekers overwegen, noteren de onderzoekers een Japanse dubbelblinde gerandomiseerde studie met 178 patiënten met de ziekte van Parkinson, patiënten in de interventionele arm kregen 1 L H2-verzadigd water gedurende 48 weken: er zijn geen bijwerkingen opgemerkt. Let ten slotte op de recente minireview waarin wordt geconcludeerd dat de inname van water dat oververzadigd is met H2 (en ook citrulline bevat) van potentieel belang is bij COVID-19.

Ten slotte moet worden opgemerkt dat de FDA een notitie heeft gepubliceerd waarin met waterstof verrijkt water wordt geclassificeerd als GRAS (Generally Regarded As Safe), zie http://www.rexresearch.com/bghealth/ucm409796.pdf en meer specifiek een notitie heeft gepubliceerd waarin de tabletten ontworpen door DrinkHRW als "New Dietary Ingredient", met vermelding van de gebruiksvoorwaarden die de onderzoekers in dit project zullen implementeren.

Sinds de ontdekking van de eerste gevallen van Covid-19 in China, zijn er verschillende strategieën toegepast om de ontstekingsreactie van patiënten te beheersen door middel van antioxidantbenaderingen. In dit kader zijn ten minste drie pilotstudies [https://www.cebm.net/covid-19/registered-trials-and-analysis/] en één klinische studie in meerdere centra [https://clinicaltrials.gov/ct2/show / NCT04336462? Cond = waterstof + covid + 19 & gelijkspel = 2 & rang = 1] worden sinds januari 2020 in China gelanceerd, gebruikmakend van de reducerende eigenschappen van moleculaire waterstof. De eerste resultaten van deze onderzoeken zijn zeer bemoedigend, in die mate dat de Chinese gezondheidsautoriteiten waterstoftherapie hebben opgenomen in de richtlijnen voor de behandeling van patiënten die in het ziekenhuis zijn opgenomen met matige Covid-19 [Diagnosis and Treatment Protocol for Novel Coronavirus Pneumonia (Trial Version 7), National Health Commission & State Administration of Traditional Chinese Medicine. 3 maart 2020].