Avaliação da ingestão diária de 0,5 L de água saturada com hidrogênio molecular por 21 dias em pacientes com COVID-19 atendidos em atendimento ambulatorial (HYDRO COVID)

ESTADO ATUAL DE CONHECIMENTO SOBRE PATOLOGIA:

O SARS-CoV-2 é o agente causador de uma nova doença respiratória infecciosa chamada Covid-19 (para CoronaVirus Disease 2019), que se caracteriza principalmente por danos pulmonares potencialmente graves e fatais. A gravidade dos sinais clínicos associados a esta patologia obriga ao internamento de cerca de 20% dos doentes, dos quais 5 a 10% serão admitidos em cuidados intensivos. As formas mais graves, embora observadas principalmente em pessoas com mais de 60 anos, também ocorrem em pacientes mais jovens, a maioria dos quais acometidos por comorbidades como hipertensão (30%), diabetes (17%) ou patologias cardiovasculares (15%). A mortalidade por esta infecção varia de acordo com a série entre 2 e 14%. Os casos mais graves desta patologia iniciam-se com dispneia que se agrava rapidamente por volta do 7º ao 10º dia de doença para Síndrome da Desconforto Respiratório Agudo (SDRA) que obriga o doente a ser ventilado mecanicamente na unidade de cuidados intensivos. e é responsável pela maioria das mortes. A SDRA é uma característica ativa das formas graves da infecção por Sars-Cov-2, diretamente ligada à mortalidade dessa infecção. O aspecto clínico-radiológico não é específico de outras etiologias de SDRA. Certos parâmetros biológicos sugerem uma liberação maciça e repentina de citocinas (principalmente interleucinas IL-6, IL-8 e IL-10) secundária a uma síndrome de ativação macrófaga principalmente em nível pulmonar. Essa tempestade de citocinas é comparável à da linfo-histiocitose hemofagocítica secundária, que ocorre em aproximadamente 4% das sepse e é acompanhada, em 50% dos casos, por SDRA. O efeito dessa cascata inflamatória leva a um influxo descontrolado e ativação de células polinucleares e macrófagas com hiperprodução de radicais livres derivados do oxigênio. Essas espécies reativas danificam a membrana capilar alveolar inicialmente com hiperpermeabilidade e, secundariamente, com fibrose e proliferação de fibroblastos.

Vários ensaios terapêuticos destinados a reduzir ou controlar esta tempestade imune estão em andamento (anticorpos anti-IL-6, anticorpos anti-r IL6, corticosteróides).

ESTRATÉGIA PROPOSTA, OBJETIVO E NOVIDADE DO ESTUDO:

Existem muitos argumentos teóricos, pré-clínicos e clínicos para sugerir que a administração de hidrogênio molecular (H2) poderia, pelo efeito anti-inflamatório original do H2, ajudar a evitar a tempestade de citocinas. Estes argumentos justificaram o lançamento de ensaios clínicos propondo a inalação de H2 (os investigadores submeteram ao Ministério da Saúde francês (ANSM) um protocolo, que acaba de ser aceite pela ANSM, que prevê a inalação de H2 em doentes Covid-19 em início da oxigenoterapia). Como será descrito na próxima seção, a inalação fornece significativamente mais H2 do que a ingestão de água saturada com H2. No entanto, a inalação de H2 envolve uma intervenção complexa, que na prática só pode ser considerada tardia, pois só pode ser implementada em benefício de pacientes hospitalizados, normalmente em adição à oxigenoterapia.

No entanto, os argumentos a favor do potencial interesse do H2 na prevenção das consequências da tempestade de citocinas aplicam-se particularmente no início da patologia: seria muito útil poder prevenir não as consequências, mas a ocorrência dessa tempestade , o que implicaria uma intervenção muito precoce. É esse pensamento que motiva este ensaio clínico.

A hipótese dos investigadores é que a ingestão precoce de água enriquecida em H2, através do seu efeito anti-inflamatório, poderá prevenir as complicações da Covid-19 a curto, médio e longo prazo. Os investigadores não encontraram evidências de nenhum estudo clínico que se proponha a explorar essa rota original, que não usa um medicamento, mas um produto classificado e comercializado como suplemento alimentar.

Para poder demonstrar esse efeito, é preferível abordar uma população em que a prevalência de complicações é alta. Os investigadores, portanto, escolheram como alvo pacientes com mais de 60 anos ou 18 a 59 anos com pelo menos um fator de risco, nos quais a taxa de complicação é da ordem de 50%. Para explorar o efeito de uma administração muito precoce de H2, os investigadores se limitarão a pacientes no início da patologia, sintomáticos por não mais de 5 dias com a realização de uma amostra nasofaríngea para COVID-19, ou indivíduos assintomáticos em contato diagnosticados com COVID + por RT-PCR ou teste de antígeno, o contágio datando não mais que 10 dias, e que podem permanecer em casa, sem tratamento ou com cuidados de rotina que não necessitem de oxigenoterapia. Os pacientes do braço intervencionista autoadministrarão H2, ingerindo 2 x 250 mL por 21 dias, ou seja, 0,5 L de água enriquecida em H2 por dia, que eles mesmos fabricarão dissolvendo comprimidos de 80 mg de Mg metálico (fornecidos pela DrinkHRW , British Columbia, Canadá): este foi o método que nos pareceu mais simples e fácil de implementar para a autogestão no domicílio. Os pacientes do grupo controle receberão um comprimido placebo efervescente contendo a mesma dose de Mg, mas na forma iônica, incapaz de gerar H2 em contato com a água.

O endpoint primário será um endpoint composto combinando piora dos sintomas (dispneia e fadiga), colocando em 02, hospitalizações e morte ocorrendo dentro de 12 a 14 dias após um diagnóstico PCR COVID-19 +.

CONHECIMENTO ATUAL SOBRE AS EXPLORAÇÕES PREVISTAS PELO PROTOCOLO:

O hidrogênio molecular (H2) atua na via final da complexa cascata inflamatória que leva à tempestade de citocinas, inibindo a ação celular de espécies reativas de oxigênio.

Embora o primeiro estudo sobre os efeitos protetores do hidrogênio relatado na literatura remonte à década de 1970, trata-se de um estudo experimental sobre os efeitos terapêuticos do hidrogênio molecular em um modelo de infarto cerebral em ratos que realmente constituiu o ponto de partida para inúmeros trabalhos experimentais em animais e humanos. Este estudo mostrou que o enriquecimento de hidrogênio (2-4%) do ar inspirado diminui significativamente o volume de necrose decorrente de isquemia cerebral experimental em ratos. A interpretação dos autores foi que o efeito protetor do hidrogênio molecular se devia a uma ação antioxidante ligada às suas propriedades redutoras e à sua capacidade de se difundir facilmente através das membranas celulares. No entanto, outros estudos mostraram rapidamente que as propriedades antioxidantes e anti-radicais livres do hidrogênio por si só não são suficientes para explicar os efeitos anti-inflamatórios e anti-apoptóticos da administração de hidrogênio. Assim, um estudo mostrou que o hidrogênio inibe as vias de sinalização intracelular da inflamação sem envolver efeitos anti-radicais livres.

Além disso, a inalação de hidrogênio (2,9%) também limita a ativação dos mastócitos. Finalmente, um estudo mostrou que duas sessões de 60 minutos de inalação de uma mistura gasosa contendo 2% de hidrogênio permitiram limitar lesões e mortalidade de múltiplos órgãos em um modelo de inflamação generalizada em camundongos. Os mesmos autores mostraram que a inalação de hidrogênio restaura a relação PaO2 / FiO2, tanto em um modelo de sepse camundongo por ligação cecal quanto em um modelo de doença pulmonar induzida por lipopolissacarídeos (LPS). Perante os dados atuais da literatura, a aplicação de um tratamento com hidrogénio molecular permite desencadear muitos mecanismos potencialmente protetores num contexto hiperinflamatório, como é o caso da sépsis e muito provavelmente o Covid-19, por aprisionamento de radicais hidroxilo e peroxinitrito, por limitar as reações inflamatórias pela modulação das cascatas de transdução intracelular e pela modificação da expressão de certos genes. Isso foi confirmado e especificado no caso do Covid-19 por uma publicação muito recente.

Várias vias de administração têm sido utilizadas para o hidrogênio, amplamente implementadas na clínica. As mais utilizadas atualmente, tanto em animais quanto em ensaios clínicos em humanos, são a ingestão de água potável enriquecida em hidrogênio e a inalação de uma mistura gasosa contendo até 4% de hidrogênio. A via inalatória permite a administração de quantidades muito maiores de H2 do que a ingestão de água enriquecida com H2. De fato, como relata Ohta, a inalação permite manter permanentemente uma alta concentração de H2 nos compartimentos líquidos, ao passo que, menos de uma hora após a ingestão de água enriquecida em H2, a concentração no organismo de hidrogênio molecular volta ao seu valor inicial. .

A preparação de água enriquecida com H2 pode ser feita de várias formas, e os consumidores têm acesso a ela no âmbito de produtos de “público em geral”, excluindo produtos de saúde, considerados como produtos de bem-estar ou como suplementos alimentares. Vários dispositivos de eletrólise de água com marcação CE estão disponíveis no mercado francês, eles podem ser facilmente implementados em casa por consumidores interessados ​​(consulte, por exemplo, http://www.alkavoda.com/product/hydrogen- gerador de água / ou https://www.lifeionizers.com/products/alkaline-water-ionizers/). A água hidrogenada também pode ser produzida industrialmente por eletrólise e distribuída na forma de sacos de alumínio flexíveis (consulte, por exemplo, https://susosuwater.com/products/packages). Finalmente, o próprio consumidor pode produzir a sua água hidrogenada, dissolvendo uma pastilha de magnésio metálico num copo (ver por exemplo https://drinkhrw.com/, que nos fornecerá os comprimidos de 80 mg de Mg metálico). O Mg metálico reage espontaneamente com a água, segundo a reação Mg + 2H20 -> Mg (OH) 2 + H2. Esta última abordagem permite ter uma supersaturação de hidrogênio por cerca de 10 minutos, então a concentração de H2 retorna ao limite de saturação (800 micromoles / L), com uma meia-vida de uma hora a partir de então. Os investigadores irão, portanto, recomendar que o paciente dissolva um comprimido de Mg em 250 mL de água duas vezes ao dia, que beba o máximo de água possível (idealmente pelo menos 200 mL) imediatamente após a dissolução deste comprimido (aproximadamente 90 mL/s) e o descanse o mais rápido possível, mantendo-se dentro dos limites de uma ingestão considerada confortável pelo paciente.

Nenhum efeito colateral da administração de H2 pôde ser demonstrado pelos numerosos estudos pré-clínicos e clínicos. Alguns estudos foram realizados mesmo com misturas de gases de alta pressão (60 bar) contendo 49% de H2, o que corresponde a uma administração de H2 consideravelmente maior do que a inalação de misturas com 4% de H2 à pressão atmosférica e, portanto, ainda mais do que pode ser administrado por ingestão (isso foi durante experimentos de mergulho profundo, a mistura foi usada para prevenir a doença descompressiva e trombos arteriais. Existem vestígios em https://clinicaltrials.gov/ de 20 ensaios clínicos envolvendo inalação ou ingestão de hidrogênio, mas há mais globalmente, pois a pesquisa nessa área é muito mais ativa no Japão , nem todos os ensaios estão listados neste site e, mais recentemente, na China, onde foram lançados dois ensaios sobre o benefício da inalação de H2 na Covid-19 por um método original, um dos quais ainda está em andamento. Uma primeira publicação destaca o efeito protetor contra as complicações da Covid ao inalar uma mistura contendo 66% de H2. Em relação à ingestão de água enriquecida em H2, Ohta lista inúmeros ensaios clínicos. Os próprios investigadores realizaram uma revisão da literatura, que encontrou um total de 410 pacientes incluídos em ensaios clínicos envolvendo a ingestão de água enriquecida em H2. Entre os estudos recentes cuja metodologia é semelhante à que os investigadores estão considerando, os pesquisadores observam um estudo randomizado duplo-cego japonês incluindo 178 pacientes com doença de Parkinson, os pacientes no braço de intervenção receberam 1 L de água saturada com H2 por 48 semanas: nenhum efeito colateral foi observado. Por fim, observe a recente mini-revisão que conclui que a ingestão de água supersaturada com H2 (e também contendo citrulina) é de interesse potencial no COVID-19.

Por fim, deve-se observar que o FDA publicou uma nota classificando a água enriquecida com hidrogênio como GRAS (Geralmente considerada segura), consulte http://www.rexresearch.com/bghealth/ucm409796.pdf e, mais especificamente, publicou uma nota aceitando os comprimidos concebidos por DrinkHRW como "Novo Ingrediente Dietético", especificando as condições de utilização que os investigadores irão implementar neste projeto.

Desde a descoberta dos primeiros casos de Covid-19 na China, diferentes estratégias foram adotadas para conter a resposta inflamatória dos pacientes por meio de abordagens antioxidantes. Neste contexto, pelo menos três estudos piloto [https://www.cebm.net/covid-19/registered-trials-and-analysis/] e um estudo clínico multicêntrico [https://clinicaltrials.gov/ct2/show / NCT04336462? Cond = hidrogênio + covid + 19 & draw = 2 & rank = 1] foram lançados na China desde janeiro de 2020, usando as propriedades redutoras do hidrogênio molecular. Os primeiros resultados desses estudos foram muito animadores, a ponto de as autoridades de saúde chinesas incluírem a hidrogenoterapia nas diretrizes para o manejo de pacientes hospitalizados com Covid-19 moderado [Protocolo de diagnóstico e tratamento para pneumonia por novo coronavírus (versão de teste 7), Comissão Nacional de Saúde e Administração Estatal de Medicina Tradicional Chinesa. 3 de março de 2020].